CART免疫疗法的发展现状以及在中国的专利战场

作者： 孟凡宏   王月     金杜律师事务所

2017年，两款CART产品（即，NH的Kymriah和KT的Yescarta）分别获得FDA的上市批准。这两款CART产品成功地证明了细胞免疫疗法在治疗肿瘤方面的美好前景，加上巨大的市场规模，使得各家药企和研究机构均在积极推进CART药物的研发和临床研究。作为目前生物医药界的热点，我们在此简单梳理了CART技术的发展和现状，以及主要申请人在中国的专利布局，从而一窥各家药企或研究机构的CART研发进度以及竞争格局。

什么是CART？

CART是指嵌合抗原受体（Chimeric Antigen Receptor，CAR）T细胞。CART疗法的关键之处在于通过基因修饰使T细胞表达特殊设计的CAR，然后在体外增殖之后，再输注到患者体内。通过CAR与靶细胞表面抗原的特异性结合，T细胞能够精准识别靶细胞，进而杀死靶细胞，达到治疗肿瘤的目的。

CAR的基础结构包括胞外结构域（包含svFv和铰链区）、跨膜结构域和胞内结构域。其中，胞外结构域中的scFv能够特异性结合肿瘤抗原，是CART细胞精准打击靶标癌细胞的“定位器”，跨膜结构域能够将CAR锚定在T细胞膜上，是将CART细胞引导至靶细胞的“牵引器”，胞内结构域则负责信号活化和传导，是使CART细胞发挥杀伤功能的“信号开关”。

目前，CART技术的发展已经出现了四代不同的结构。第一代CART细胞的胞内结构域仅包含信号转导结构域CD3ζ，因此CART细胞活性差，体内存活时间短。第二代CART细胞引入了共刺激结构域CD28或4-1BB（也称为CD137），使得CART细胞能够持续增殖，增强抗肿瘤活性。第三代CART细胞则包含两个共刺激结构域（CD28+4-1BB），第四代CART细胞则加入了细胞因子或共刺激配体以进一步增强T细胞应答，或加入自杀基因以在需要时使CART细胞自我毁灭。现在临床研究中大多使用的仍然是第二代CART细胞结构。

注：图片来源于Jessica Hartmann et al., EMBO Molecular Medicine, 2017

CART疗法的现状

Kymriah和Yescarta已经证明了CART产品在B细胞急性淋巴细胞白血病和大B细胞淋巴瘤方面的显著疗效。现在大多数的CART靶点临床研究均集中于血液肿瘤，因为能够找到比较特异性的靶标位点。其中，最成功并且研究最多的是CD19，已经占到了临床项目的40%以上。临床研究中血液肿瘤涉及的其他靶点主要包括CD20、CD30、BCMA、CD174等。

然而，CART疗法在实体瘤中的应用却不如在血液肿瘤中效果显著，主要原因之一便在于实体瘤中的靶点大多是非特异性的，在健康细胞中也有表达，使得产生的副反应更为严重。此外，对于T细胞非常不友好的肿瘤微环境也极大阻碍了CART疗法在实体肿瘤中发挥功效。因此，各研究机构/药企也正在通过寻找有效靶点、增加CART在肿瘤位点的归巢、中和肿瘤微环境中的免疫抑制性分子、释放效应细胞因子、多靶点等方式在临床实验中探索CART治疗实体瘤的可能性。

注：图片来源于Lorraine Springuel et al., BioDrugs, 2019

在中国的CART专利盘点

通过专利检索，我们梳理了在中国CART专利申请数量排名前十的主要申请人，如下表所示。

注：以上数据仅统计截止2019年8月28日公开的专利申请。鉴于发明专利从申请到公开一般需要18个月，因此2018年的数据可能并不完整。

可以看到，国内CART专利申请从2011年开始出现，此后一直缓慢增长，直至2016年申请数量激增，并在2017年达到顶点。其中，宾夕法尼亚大学（Upen）和纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSK）在中国CART专利布局最早，从2011年开始几乎每年都有相关的专利申请。值得注意的是，无论从数量上还是布局时间上，宾大均位列第一，充分体现出其在CART研究方面的领先地位。相比之下，国内的医药企业中，除了科济生物和上海细胞布局稍早，其他申请人例如恒润达生、深圳宾德、优卡迪和波睿达都是从2016年才开始CART方面的专利申请。然而，虽然起步较晚，但这几家医药企业追赶速度却很快，在最近3年里申请了大量专利，可见其在CART领域的研发实力也不容小觑。

我们还注意到，国外申请人与国内申请人在专利申请的模式上也存在很大不同。具体而言，在前十名的申请人中，作为研究机构的宾大和MSK均和药企保持紧密合作。例如，宾大与NH在2012年宣布开始共同开发CART免疫疗法之后，作为共同申请人一共申请了多达25件专利，MSK也与优瑞科生物（Eureka Therapeutics）合作申请了8件CART专利。与此不同的是，国内药企的专利申请几乎都是独自完成，仅上海细胞与第二军医大学东方肝胆外科医院在2件专利申请上有合作。

此外，虽然CART专利申请量多达306件，但目前为止获得授权的却寥寥无几，仅以下6个申请人获得了总计15件专利授权。考虑到CART专利的集中申请从2016开始，以及发明专利审查周期一般较长，目前看起来比较低的授权率也实属正常。

除了以上申请数量排名前十的申请人之外，加入CART领域中国专利大战的还有刚刚获得BB2121治疗复发性和难治性多发性骨髓瘤的突破性药物资格的蓝鸟生物公司，专注于开发基于基因编辑的新一代T细胞癌症免疫疗法（UCART）的Cellectis公司，拥有成熟细胞疗法开发技术平台并储备多个CART产品的KT公司，成功开发出可以极大缩短制造时间的FasT CAR生产平台的创新公司亘喜生物。此外，其他跨国制药巨头LS、HR以及国内市值最高的上市医药公司恒瑞也都在CART领域有一定的专利布局。

自从CART疗法问世以来，因其卓越的治疗效果而被誉为“治癌神器”。然而，目前仅有的两款上市产品Kymriah和Yescarta售价却分别高达47.5万美元和37.3万美元，无疑让很多患者望而生畏。进一步降低价格的需求、巨大的患者数量都为CART疗法提供了广阔的市场，此后无疑会有越来越多的药企加入到CART产品的研发队列中来，而作为新药研发核心中的核心，专利则是绕不过的一环。有利益的地方就有战争，以NH、KT和ZN为代表的CART商业先驱已经开始了一系列的CART专利大战。例如KT和ZN在美国关于CART技术核心技术，CD3ζ链的美国专利US7,446,190专利有效性的复审案件，NH和ZN专利侵权案件等。可以预想得到，这种专利之争以后必会越来越多，越演越烈。因此，各家药企只有在研发之初就做好全面而合理的专利布局和侵权风险分析预警，才能在激烈的CART之争中占据主动的位置。