作者：张运帷 杨帆 钱恒 黄中斌 吴旖婷 公司业务部 金杜律师事务所
前言
2019年12月1日，新《药品管理法》正式生效，标志着我国在药品领域基本法的层面迈出了改革的一大步。自此之后，众多准备申请临床试验、药品注册或准备进行药品资产交易的企业都在关注新法的配套规则的出台。2020年1月22日，国家市场监督管理总局同时发布了新版《药品注册管理办法》(以下简称“新注册办法”)和《药品生产监督管理办法》，进一步夯实《药品管理法》创设的各项新制度，如上市许可持有人制度、关联审评审批制度以及优先审批制度等，使得各大药企对接下来的申报工作和交易架构有据可循。然而，由于药品注册制度改革是一项庞大而系统的工程，新注册办法不免遗留了一些尚待澄清的问题。本文旨在梳理新注册办法的相关要点，供药企在进行药品研发、注册以及相关药品交易过程中予以参考。本文衔接昨天的药品注册改革新纪元，药企该何去何从——《药品注册管理办法》要点梳理（上），继续为您解读。
四 临床试验相关
（一）首次临床试验的默示许可制度
2007年药品注册管理办法项下药物临床试验应当经过国家药监局的批准，即获得临床试验批件。新注册办法吸收了《国家药品监督管理局关于调整药物临床试验审评审批程序的公告》(2018年7月24日发布)中创设的临床试验默许可制度，即MAH在提交临床试验申请后60日内，CDE应当通过其官方网站[1]告知申请人结果，逾期未通知视为同意。申请人可以利用新注册办法第16条规定创设的沟通交流机制，在临床试验申请之前、注册报证之前等关键时间节点与CDE进行沟通交流，确保药品申请流程顺利进行。
此外，新注册办法沿用《国家食品药品监督管理总局关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告》(2015年12月1日发布)的规则，开展生物等效性试验之前在CDE网站完成备案即可。
（二）后续分期临床试验由伦理委员会同意后开展
在《关于药品注册审评审批若干政策的公告》(2015年11月11日发布)出台之前以前，各期临床试验需要分别申请相应的临床试验批件，颁发的临床批件内容标明“批准I期临床试验”，待申请人完成临床I期后，需要提交补充申请，经审批后才能开展II期或III期临床试验。上述公告出台之后，对创新药的临床试验申请，实行一次性批准，不再采取分期申报、分期审评审批的方式。在I期、II期临床试验完成后，申请人应及时提交试验结果及下一期临床试验方案。未发现安全性问题的，可在与CDE沟通后转入下一期临床试验。
新注册办法项下，对这一问题再次进行调整，后续分期临床试验无需再次与CDE沟通，而是只需要经过伦理委员会审查同意后即可开展，申请人只需要在CDE网站提交相关的试验方案和支持性资料。由此可见，伦理委员会的重要性被进一步提升，我们建议对于后续临床试验的开展，申请人应当取得并妥善保存伦理委员会的书面同意文件予以备查。
（三）临床试验的动态监管
如上述分析，新注册办法项下放宽了对临床试验的门槛，但强调了动态监管的要求，具体包括：
- 定期在CDE网站提交研发期间安全性更新报告(若未履行该项义务，可导致临床试验被终止，这是新注册办法此次新增的要求)。
- 及时报告可疑且非预期严重不良反应和其他潜在的严重安全性风险信息。
- 发生药物临床试验方案变更、非临床或者药学的变化或者有新发现的，申办者自行评估对受试者安全的影响。不影响受试者安全的可直接实施，并记入安全性更新报告；若增加安全风险，则需补充申请。
- 增加拟增加适应症(或者功能主治)以及增加与其他药物联合用药的应当提出新的申请。
此外，新注册办法认可临床试验过程中申办者可以进行变更，即从法规层面设置了临床试验批件的转让制度，但并未明确申办者变更的程序和条件。如果有企业希望受让临床试验批件，需要密切关注未来出台的相关细则，并在实践中应当着重审查必要的伦理委员会的同意文件以核实临床试验的状态。
（四）同情用药制度并未纳入新注册办法中
一则大洋彼岸关于使用瑞德西韦产品对患者进行新冠肺炎治疗的新闻让大众广泛了解了同情用药这一制度。然而，我们注意到原本在2019年12月10日《药品注册管理办法(征求意见稿)》第35条规定的该项制度并未出现在新注册办法之中。
我们推测可能是由于该项制度本身与药品注册关联度不高。根据新版《药品管理法》第23条的规定，在法律层面上已然确立了同情用药的依据，未来可能通过其他单行规则来明确同情用药的适用条件和操作规范等具体制度内容。
五 加速审批制度
（一）突破性治疗药物程序
（二）附条件批准制度
（三）优先审评审批制度
（四）特别审批制度
六 时限改革
2007版本项下，药品注册的审批时限仅对药品检验所进行的药品检验工作和CDE进行的技术审评工作设定了时限，对于现场核查环节和最终的综合审评并未设置时限，以致于申请人对药品注册的流程所需要耗费的时间无法进行预估。下图是2007版本项下新药生产报证的流程图。
新注册办法项下采取“串联”改 “并联”的方式，为药品审评设置了一项整体性的时限(正常情形下200工作日)，并要求药品检验和生产现场核查在该等时限届满40日之前完成。该等改革使得申请人对药品注册的时间成本的可预估性大大的增强，体现了国家优化审评审批制度的决心。另外，新注册办法项下CDE可以决定是否开展研制现场核查和生产现场核查，但对于创新药、改良型新药以及生物制品等，应当进行药品注册生产现场核查。新注册办法项下的药品注册流程具体如下图所示。
当然，新注册办法也明确了下列事项的时间不计入工作时限：
- 申请人补充资料、核查后整改以及按要求核对生产工艺、质量标准和说明书等所占用的时间；
- 因申请人原因延迟核查、检验、召开专家咨询会等的时间；
- 根据法律法规的规定中止审评审批程序的，中止审评审批程序期间所占用的时间；
- 启动境外核查的，境外核查所占用的时间。
七 尚未解答的问题
（一）跨境委托生产的可行性
对于业界普遍关心的一个问题：境内MAH能否跨境委托境外生产商生产药品，以及境外MAH能否委托境内生产商生产药品，新注册办法、新版《药品生产监督管理办法》以及4月30日发布的药品申报资料相关要求的征求意见稿均未给出明确答案。其中，前者可能涉及药品质量监管问题。境外MAH制度发展较为成熟，境外MAH普遍对于其境外生产场地拥有较强的管控能力，但是境内MAH制度仍处于发展初期，在境内MAH(特别是非生产企业)对于境内药品的生产质量管控能力都有待提升的情况下，对于境外生产商的管控能力可能更加有限。总而言之，对于该问题，监管层面仍抱有较为谨慎的态度，我们期待后续出台单行规定可以对该问题予以解答。
（二）仿制药申请时间限制以及专利链接制度
根据旧办法第19条的规定，“对他人已获得中国专利权的药品，申请人可以在该药品专利期届满前2年内提出注册申请”。这一规定设置了仿制药申请的时间节点，但新注册办法中并未对此问题有任何规定。此外自《关于鼓励药品医疗器械创新保护创新者权益的相关政策(征求意见稿)》(2017年5月12日发布)出台后，国家在相关政策性文件中均提及要探索建立药品专利链接制度[2]，然而本次新注册办法中并未包含该等内容。我们期待后续出台单行规定可以对该问题予以解答。
结语
新注册办法还规定了药品上市后的变更管理(分为审批、备案和报告)，增加了对药品注册申请的审评审批结论有争议时的救济途径等内容，限于篇幅原因，我们在此不再详述。2020年在疫情的影响下，药品领域的相关制度变化和改革备受社会关注。新《药品管理法》的生效从基本法层面奠定了基础，而新注册办法的出台，构建了整个药品注册制度改革的整体框架，开启了药品注册改革的新纪元。随着未来更多的单行规定的颁布，药品注册制度将更加完善，遗留的问题也将得到解答，我们将密切关注。同时，根据2020年市场监管总局的立法计划，《药品经营监督管理办法》、《药品网络销售监督管理办法》也将在今年内陆续出台，药品生产、经营全生命周期的法律制度即将明确，我们拭目以待。
[1] http://www.cde.org.cn/news.do?method=changePage&pageName=service&frameStr=25
[2] 具体可参考金杜孟凡宏律师的文章《医药行业重磅政策即将来临：中国专利链接制度，了解一下？》链接：https://www.chinalawinsight.com/2018/05/articles/intellectual-property/%E5%8C%BB%E8%8D%AF%E8%A1%8C%E4%B8%9A%E9%87%8D%E7%A3%85%E6%94%BF%E7%AD%96%E5%8D%B3%E5%B0%86%E6%9D%A5%E4%B8%B4%EF%BC%9A%E4%B8%AD%E5%9B%BD%E4%B8%93%E5%88%A9%E9%93%BE%E6%8E%A5%E5%88%B6%E5%BA%A6%EF%BC%8C/