作者:张运帷 杨帆 钱恒 黄中斌 吴旖婷 公司业务部 金杜律师事务所

前言

2019年12月1日,新《药品管理法》正式生效,标志着我国在药品领域基本法的层面迈出了改革的一大步。自此之后,众多准备申请临床试验、药品注册或准备进行药品资产交易的企业都在关注新法的配套规则的出台。2020年1月22日,国家市场监督管理总局同时发布了新版《药品注册管理办法》(以下简称“新注册办法”)和《药品生产监督管理办法》,进一步夯实《药品管理法》创设的各项新制度,如上市许可持有人制度、关联审评审批制度以及优先审批制度等,使得各大药企对接下来的申报工作和交易架构有据可循。然而,由于药品注册制度改革是一项庞大而系统的工程,新注册办法不免还有一些需要逐步完善之处。本文旨在梳理新注册办法的相关要点,供药企在进行药品研发、注册以及相关药品交易过程中参考。

摘要

一 药品注册体制

(一)注册体制变更

与2007年的版本相比,新版《药品注册管理办法》在章节和条款数上有所精简,从章节设置上可以看出新版办法将原先药物临床试验、新药、仿制药、进口药以及非处方药申报的内容整合到第三章“药品上市注册”中。

2007版本项下,药品按照新药、仿制药、进口药和非处方药分别设置了相应的申报程序,获得的药品注册文件各有不同:新药获得新药证书和药品批准文号,仿制药仅获得药品批准文号,而进口药获得进口药品注册证(或医药产品注册证)。新注册办法按照新版《药品管理法》确定的原则:

  • 删除了新药证书的相关内容(新药证书、新药监测期等相关概念正式退出了历史舞台)。
  • 统一了创新药、仿制药以及进口药所获得的注册文件——药品注册证书。
  • 不再使用进口药品这一概念,而代以“境外生产药品”(进口药品/境外生产药品相关的规则尚有待出台)。
  • 明确了三种药品上市路径,即(1) 从非临床研究到临床试验再到上市申报的完整上市路径;(2) 仿制药、按照药品管理的体外诊断试剂以及其他符合豁免临床试验条件的直接上市路径;以及(3) 非处方药直接上市路径。
  • 进口药品的分包装不再需要向通过省局申请并向国家药监局审批以获得药品批准文号,只需在省局办理备案手续即可。

(二)药品分类

新注册办法结合和延续了原《药品注册管理办法》和《化学药品注册分类改革工作方案》的思路,将药品的注册分为以下几种类型:

此外,中药、化学药和生物制品等药品的细化分类和相应的申报资料要求的征求意见稿已由国家药品监督管理局于2020年4月30日发布。正在或准备进行药品注册申报的药企,应当关注该等申报要求的变化,以便为调整药品注册的申报材料做好准备。

二 进一步落实MAH制度

(一)明确MAH可以转让

新注册办法第78条明确MAH转让药品上市许可应当通过补充申请的方式申报,经过批准后实施,进一步落实MAH可以转让的原则。但新注册办法并未规定MAH变更应当具备何等条件,提交何等材料。我们理解该等变更要求细则将由后续配套规则予以规定。

(二)MAH应当取得生产许可证

新注册办法修订了试点阶段对申请人资质的宽松态度,在第50条中明确规定,MAH应当取得药品生产许可证。同时,根据新《药品生产监督管理办法》的相关规定,虽然MAH自身不需要相关的厂房、设施、设备、卫生环境和仪器设备,但是必须要具备适格的技术人员和符合GMP要求的规章制度。根据官方解读[1],这一要求一方面体现了国家对于MAH自身对药品的质量管理能力的重视 (根据新版《药品管理法》第25条的规定,MAH至少应当具备“质量管理、风险防控和责任赔偿能力”);另一方面,也是为了解决MAH自身参与药品集中采购资格问题。在此前,因为没有药品生产资质,MAH在参与集中采购时往往会遇到不被认为是适格的药品供应者或者难以开具适合的发票的问题。

从时间的角度而言,《国家药监局关于实施<药品注册管理办法>有关事宜的公告》给予了一定的宽限期:新注册办法实施以前 (即2020年7月1日以前)受理、实施后批准的药品上市许可申请,申请人应当在批准前取得相应的药品生产许可证,但药品生产企业作为申请人的,在药品上市许可申请受理时提供药品生产许可证。同时,MAH试点阶段已经通过委托生产方式取得药品注册证书的非生产型MAH,应当申请药品许可证(未规定时限)。

从企业的角度而言,这一规则的确立,直接影响了很多境内药企正在进行的药品资产交易。对于那些希望作为MAH的非生产型企业而言,应当考虑其获得药品生产许可证的成本和能力,并根据上述公告给予的宽限期调整相应的交易架构和协议安排。

三 原辅包关联审批

(一)制度介绍

新注册办法沿用《国家食品药品监督管理总局关于调整原料药、药用辅料和药包材审评审批事项的公告》(2017年11月23日发布)确立的关联审评审批制度,对药品制剂选用的化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器(以下简称“原辅包”)进行关联审评。具体如下图所示:

路径一:(1) 原辅包生产企业将其生产的原辅包产品在药品审评中心(以下简称“CDE”)登记平台上完成登记,登记平台公示其基本信息(品种名称、企业名称、地址、来源、规格),以供药品制剂的MAH选择;(2) MAH选择原辅包A后,CDE对制剂与原辅包A进行关联审评审批;(3) 通过后,CDE将在登记平台上公示原辅包A与制剂共同审评审批的结果。

路径二:(1) MAH还可以选择未登记的原辅包D,但是需要在制剂注册申请时一并申报原辅包的相关研究资料;(2) 通过后,CDE将在登记平台上公示原辅包D与制剂共同审评审批的结果。

(二)实施情况

自2017年实施关联审评制度以来,众多原辅包产品已经完成了公示登记。根据CDE官网数据库[2]公布的数据来看,截止2020年5月15日,已登记的原料药共12884项,已批准上市制剂使用的原料药共计10007项,其中不乏境外生产的原料药。《国家药监局关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告》(2019年7月15日发布并于8月15日生效)中对关联审评审批制度做出了许多细节的规定,新注册办法生效后,如果没有其他后续规则明确予以替代,该文件将可能继续适用。

(三)与关联审评制度相关的DMF制度

值得一提的是,该项原辅包关联审评审批制度与美国的DMF(Drug Master Files)制度有些类似。DMF是呈交 FDA 的存档待审资料,资料内容包括有关在制造、加工、包装、储存、批发人用药品活动中所使用的生产设施、工艺流程、质量控制及其所用原料、包装材料等详细信息。DMF 持有者向 FDA 呈交 DMF 主要目的是支持用户向 FDA 提交的各种药品申请,而同时又不愿将其化学和生产流程的保密资料抄报用户。FDA 对呈交的 DMF 资料进行存档处理,以备审查。这样,DMF 持有者只需向用户提供授权书,授权 FDA 在评审用户的药品申请时,对所涉及的 DMF 进行全面考察[3]

未完待续,敬请期待明日(下)篇……

 


[1] http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2067/376179.html

[2] http://www.cde.org.cn/yfb.do?method=main

[3] 摘自商务部2019年11月公开的《出口商品技术指南药品注册》,网址:http://www.mofcom.gov.cn/article/ckzn/upload/drugs2019.pdf