邰红 郭煜 韦嵥 谌侃 知识产权部 金杜律师事务所
本部分主要以案例为基础，介绍欧美在化合物专利创造性判断中，对最接近现有技术的选择、修改化合物结构的动机和启示的审查标准。在此基础上，通过与中国审查实践进行对比研究，给出我们的一些建议。
第二部分 化合物结构非显而易见性判断中的中外对比研究和建议
一、美国专利法对化合物非显而易见性的判断标准和相关案例
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美国专利法对非显而易见性判断的一般标准
美国专利法第103条规定，“即使按照第102条的标准，要求保护的发明与在先公开内容不同，但如果要求保护的发明与现有技术之间的区别在要求保护的发明的有效提交日之前，对于要求保护的发明所属领域的普通技术人员而言总体上是显而易见的，那么要求保护的发明不能获得专利。不应当通过获得发明的方式而否认可专利性。”
在Graham诉John Deere Co.案中，美国最高法院首次明确非显而易见性的判断需要基于事实认定，包括：（A）确定现有技术的范围和内容；（B）确定要求保护的发明与现有技术之间的区别；和（C）确定本领域技术人员的水平。在此基础上，最高法院还提到可以用于辅助判断非显而易见性的“辅助标准”，包括（1）商业成功；（2）长期存在但未解决的需求；和（3）他人的失败。此后，美国联邦法院逐渐发展出“教导-启示-动机”的实践，认定发明的显而易见性要求现有技术中明确存在修改或结合现有技术的教导、启示或动机。
为了避免对教导和启示的机械理解，美国最高法院在2007年KSR International Co. 诉Teleflex Inc.案中进一步明确，“本领域普通技术人员也是具有普通创造能力的人，而不是机器”，认定本领域技术人员具有常识以从现有技术中获取动机。基于KSR案中美国最高法院确立的标准，美国专利及商标局公布的《专利审查程序手册》在第2141至2144节中进行了细化。总体而言，美国专利法对非显而易见性判断标准主要在于判断本领域技术人员是否有动机或启示去修改现有技术并且是否有成功的合理预期获得要求保护的发明整体。
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美国专利法对化合物非显而易见性判断的一般标准
早期的美国专利实践中关于化合物的非显而易见性采用美国商品和专利上诉法院在1944年Hass案和1950年Hanzen案中确立的“Hass-Henze”规则。根据“Hass-Henze”规则，如果要求保护的化合物与现有技术中的化合物结构相似，则基于结构相似的化合物具有相似的性质的假设，推定化合物是显而易见的。
在1990年Dillon案中，美国联邦法院推翻了“Hass-Henze”规则。在Dillion案中，现有技术中公开了原酸三酯用于除水燃料且公开了原酸三酯和原酸四酯在除水用途方面的等效性，但现有技术均未公开本发明中原酸四酯用于减少微粒的用途。美国专利及商标局和联邦法院均认为该专利申请不具有非显而易见性，因为原酸三酯和原酸四酯具有密切结构相关性，因此存在成功的合理预期这两者将会具有相似的性质，从而本领域技术人员有动机去获得含有原酸四酯的组合物。根据Dillon案，美国法院确立了一套新的化合物显而易见性标准，即如果要求保护的化合物与现有技术中的化合物结构相似，且现有技术提供了获得要求保护的化合物的动机和教导，则化合物是显而易见的。根据Dillon案的标准，只要现有技术的化合物与要求保护的化合物结构相似，则可以作为现有技术来评价非显而易见性，而不要求这些化合物具有相同或相似的性质。
为了进一步客观分析化合物创造性，联邦法院在2000年的Yamanouchi Pharm. Co.诉Danbury Pharmacal, Inc.案中确立了新的“先导化合物分析”（Lead Compound Analysis，LCA）的判断方式。此后，在Otsuka Pharm. Co. Ltd.诉Sandoz, Inc.案、Takeda Chem. Industs., Ltd.诉Alphapharm Pty., Ltd.案等多个案件中，逐渐完善了该标准。
联邦法院确立的先导化合物分析在判断一个新化合物相对于特定的现有技术化合物是否显而易见时，主要包括两个步骤：第一步是确定“本领域普通技术的化学家是否会选择所声称的现有技术化合物作为先导化合物、或发明起点来进一步进行开发”；第二步是分析是否有理由或动机，在具有成功的合理预期的情况下来修改先导化合物以获得要求保护的化合物。
先导化合物分析与Dillion案的标准存在显著不同。在Dillion案的标准下，无效请求人主张的任何现有技术化合物只要结构相似，则可以作为发明起点来判断非显而易见性。而在先导化合物分析中，现有技术的化合物必须具有足够好的性质以使得本领域技术人员在现有技术中公开的无数技术方案中特别要选择该化合物作为发明起点，从而消除了潜在的后见之明。
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化合物非显而易见性判断的案例
Yamanouchi Pharm. Co.诉Danbury Pharmacal, Inc.案
涉案化合物是治疗胃灼热和溃疡的药物法莫替丁。Danbury认为，本领域技术人员有动机选择现有技术’819号专利中的实施例44作为发明起点，并且将环结构替换为另一个类似药物替奥替丁中的结构，然后根据生物电子等排理论将-CONH2替换为-SO2NH2，从而得到了法莫替丁。Danbury认为，实施例44比现有技术中使用的标准疗法西莫替丁的活性高3倍，本领域技术人员有动机选择其作为先导化合物。Danbury进一步主张，本领域技术人员仍然能够预期修改后的化合物可以满足西莫替丁活性的1/165这一基线活性标准，
联邦法院认为，由于其他现有技术文献已经公开了一些化合物具有比西莫替丁高10倍的活性，如果活性是选择先导化合物的唯一指标，那么显然应当选择比实施例44的活性更高的其他化合物作为先导化合物。因此，联邦法院认为实施例44的化合物不是合适的先导化合物。关于动机，但法院认为，成功的合理预期不仅是在于在成百上千的化合物中发现一个满足基线活性标准的化合物，而是发现具有更高活性、更低副作用、且无毒性的化合物。因此，法院认为本领域技术人员没有动机去修改实施例44。
Takeda Chem. Indus., Ltd.诉Alphapharm Pty., Ltd.案
涉案化合物是糖尿病药物吡格列酮。Alphapharm认为，本领域技术人员有动机选择现有技术中的化合物b作为发明起点，将甲基替换为乙基，并移动取代基的位置，从而得到了吡格列酮。Alphapharm认为，化合物b的结构与吡格列酮相似，并且是申请日时现有技术中最有效的抗糖尿病药物，本领域技术人员有动机选择其作为先导化合物。
联邦法院认为，现有技术文献公开了成千上万个化合物，其中包括了化合物b，但是没有公开任何实验数据或结果。在另一篇现有技术文献中，化合物b不仅没有被列为最合适的化合物，而且还指出化合物b会引起“体重和褐色脂肪重量的显著增加”。因此，法院认为这些负面的性质教导了本领域技术人员不要选择化合物b作为先导化合物。此外，要将化合物b修改为吡格列酮，需要将甲基替换为乙基，并且还要将吡啶环的6-位取代替换为5-位取代。但在吡啶环上可以有无数种取代基的选择，各种取代基的生物活性是不可预测的。另外，没有证据表明将甲基替换为乙基会降低体重和褐色脂肪重量的副作用。对于取代位置，没有证据表明这样的位置变化会带来有益的改变。因此，法院认为本领域技术人员没有动机去修改化合物b。
Otsuka Pharm. Co.诉Sandoz, Inc案
涉案化合物是用于治疗各种精神障碍的阿立哌唑。Sandoz认为，本领域技术人员有动机选择现有技术中的2,3-二氯丙氧基化合物、未取代的丁氧基化合物、和OPC-4392作为发明起点，并且通过简单的基团取代或替换，从而得到了阿立哌唑。Sandoz认为，这些化合物的结构均与阿立哌唑相似，本领域技术人员有动机选择其作为先导化合物。Sandoz主张Otsuka的研发只花了“很短的时间”、“几个月”，从而发明人自己为研发付出的极小努力就足以构成显而易见的证据。
联邦法院认为， 2,3-二氯丙氧基化合物仅仅是具有中枢神经系统控制性质的数百个实施例化合物之一；未取代的丁氧基化合物虽然公开了其小鼠跳跃测试数据，但其他四个化合物的效果显然高于未取代的丁氧基化合物；OPC-4392在一些文献中表明其活性不强，而且还有引发患者幻视和错觉的严重副作用，因此根据现有技术总体的教导，本领域技术人员不会选择这些化合物作为先导化合物。法院未对本案的化合物修改动机进行进一步评述。对于Sandoz的主张，联邦法院认为“发明人自己的发明途径属于后见之明，本身不能得出显而易见的结论”。
Eisai Co.诉Dr. Reddy’s Labs., Ltd.案
涉案化合物是用于治疗胃溃疡的雷贝拉唑。Dr. Reddy’s Labs认为，本领域技术人员有动机选择现有技术中的兰索拉唑作为发明起点，并且通过将右上角的三氟甲基替换为甲氧基甲基，从而得到了雷贝拉唑。Dr. Reddy’s Labs认为，这些化合物的结构与雷贝拉唑相似，而且适应症均包括抗胃溃疡，本领域技术人员有动机选择其作为先导化合物。
地区法院认为，尽管兰索拉唑的抗胃溃疡活性比奥美拉唑高20倍，但抗胃溃疡的作用和抑制胃酸生成的作用并不完全相同，本领域技术人员在寻找胃酸抑制剂时，不会考虑抗胃溃疡数据来确定酸抑制活性。然而，联邦法院认为，地区法院所提出的这些区别并不足以使得本领域技术人员不去选择兰索拉唑作为先导化合物。
尽管联邦法院认为未必没有选择先导化合物的动机，但认为，根据现有技术的证据，兰索拉唑右侧的氟取代基团提供了实现亲脂性的特殊途径，从而本领域技术人员没有动机去将兰索拉唑的三氟甲基替换成没有氟取代的甲氧基甲基。因此，法院认为本领域技术人员没有动机去修改兰索拉唑。
Bristol-Myers Squibb Co.诉Teva Pharms. USA, Inc.案
涉案化合物是抗病毒药物恩替卡韦。Teva认为，本领域技术人员有动机选择现有技术中的2′-CDG作为发明起点，并且通过在五元碳环上增加亚甲基，从而得到了恩替卡韦。Teva认为，2′-CDG的结构与恩替卡韦相似，而且2′-CDG是申请日时最有前景的抗病毒候选，本领域技术人员有动机选择其作为先导化合物。
联邦法院支持了Teva关于选择先导化合物的主张。法院认为，根据申请日时的抗病毒药物研发历史可以看出，核苷酸的碳环类似物是抗病毒活性研发的焦点。在当时，2′-CDG由于其对疱疹病毒的抗病毒活性和其对乙型肝炎病毒的抗病毒活性而备受关注，其抗病毒活性优于当时FDA批准上市的销量最佳的药物。另外，许多不同的研究机构和公司都在针对2′-CDG进行研究。尽管在申请日之后表明2′-CDG具有高毒性，但高毒性并不是当时科研人员已知的事实，现有技术在申请日时通常认为2′-CDG是安全且无毒性的。因此，本领域技术人员有动机去选择2′-CDG作为先导化合物进行继续研究。
法院认为，专家证言已经表明在该碳环的2′-位或5′-位进行微小改变是修改该先导化合物2′-CDG的显而易见的选择。现有技术也公开了在结构相似的其他化合物中，5′-位上的环外亚甲基取代会得到更优异的抗病毒性质。因此，根据现有技术和本领域技术人员的知识，对先导化合物2′-CDG进行微小修改且通过有限数量的尝试，就可以显而易见地得到本发明。由于结构相似的化合物通常具有类似的活性，本领域技术人员对修改后的化合物的性质也有成功的合理预期。因此，法院认为本领域技术人员有动机去修改2′-CDG以得到恩替卡韦。
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总结
综上所述，在先导化合物分析的判断标准下，并非无效请求人主张的任何现有技术化合物都可以作为发明起点来判断非显而易见性。能够作为先导化合物和发明起点的化合物通常应当是现有技术中教导的相同领域中最优选的那些化合物，并且这些化合物应当不存在已知的失败或者严重的负面效果。联邦法院还在多个案件中强调，无效请求人选择发明起点时，可能就包括了不被允许的后见之明。
另外，即使在无效请求人主张的化合物可以选作先导化合物的情况下，在非显而易见性的判断中仍然要重视是否有修改化合物结构的动机和启示。如果没有这样的启示，或者甚至存在相反的教导，那么本领域技术人员仍然没有动机去修改先导化合物并得到要求保护的化合物。先导化合物分析并不局限于请求人提出的若干现有技术文献，而应当充分把握本领域技术人员所掌握的知识，观察整个现有技术的情况来作出判断。
二、欧洲专利局对化合物创造性的判断标准和相关案例
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欧洲专利局对创造性判断的一般标准
根据欧洲专利公约第56条，“一项发明如果相对于现有技术，对本领域技术人员而言是非显而易见的，则该发明具有创造性。”根据《欧洲专利局审查指南》和《欧洲专利局上诉委员会判例法》，欧洲专利局在判断要求保护的技术主题是否满足创造性要求时，通常采用“问题-解决方案”方法，该方法包括下述步骤：
（1）确定“最接近现有技术”；
（2）评价与所确定的“最接近现有技术”相比时要求保护的发明所实现的技术结果（或效果）；确定发明为了实现这些结果所解决的技术问题；和
（3）审查本领域技术人员在面对现有技术时，是否会有启示采用要求保护的技术特征以获得要求保护的发明所实现的这些结果。
具体而言，举出《判例法》中的代表性案例说明如下。
最接近现有技术的确定
根据《判例法》，确定最接近现有技术构成了使本领域技术人员实现要求保护的发明的最容易途径，或者构成了最有前景的发明起点。作为最接近的现有技术，应当选择一个“立足点”作为最接近现有技术，该“立足点”是本领域技术人员在要求保护的发明的情形下会切合实际地选择的出发点。在确定最接近现有技术时，《判例法》着重考虑相同的目的或技术效果，以及相似的技术问题。
在T871/94号决定中，委员会认为创造性评价的起点应当是至少“有前景的”，使得本领域技术人员有一些可能性得到本发明。在T211/01号决定中，委员会认为本领域技术人员通常完全不会考虑有显著缺陷的现有技术，在存在其他未被质疑的现有技术指向相同的目的或效果的情况下，选择有缺陷的现有技术作为评价创造性的发明起点就尤为刻意。因此，本领域技术人员在尝试重复现有技术时能够容易发现缺陷的现有技术文献不能被当成创造性判断中最有前景的发明起点。
最后，《判例法》还着重指出选取特定发明起点的后果。在T570/91号决定中，委员会强调本领域技术人员完全可以自由选择发明起点，但也必然在其后受到该选择的约束。在T439/92号决定和T1228/08号决定中，委员会认为选择发明起点时在考虑了多种类型的各种优缺点后进行的有意识选择，这不仅确定了作为发明起点的主题，而且还限定了进一步改进的框架范畴，可能会导致后见之明的问题。
确定技术问题
在确定技术问题时，《判例法》特别强调，必须采用客观标准来确定技术问题，即比照最接近的现有技术可视为已实际解决的技术问题，该最接近的现有技术可能和发明人所掌握的现有技术不同。在T5/81号决定中，委员会指出，在将申请中指出的技术问题与现有技术文件中指出的技术问题进行比较时，必须避免采用与本领域技术人员的实际思维相去甚远的过于抽象的方法。并且，在确定技术问题时，不允许利用申请日或者优先权日之后才获得的知识。
对于确定技术问题，在T386/89号决定中，委员会认为发明所提供的任何效果只要可根据提交的申请得出，就可作为重构技术问题的基础，即技术效果只要本领域技术人员能够认可该技术问题由最初建议的技术问题暗示或与最初建议的技术问题有关，则可用于重新确定技术问题。根据《判例法》，用于确定技术问题的技术效果也可以依赖于在后提交的补充数据。
现有技术的启示——“能够–会”判断方法
为了确定从最接近的现有技术和客观技术问题出发，请求保护的发明对于本领域技术人员而言是否是显而易见的，委员会应用“能够-会”（could-would）判断法。这意味着，创造性问题不在于本领域技术人员是否能够完成本发明，而在于本领域技术人员希望解决发明所基于的技术问题时或期待某些改进或优点时，是否有对成功的合理预期而存在得到本发明的动机。
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欧洲专利局对化合物创造性判断的标准
在化合物的审查中，欧洲专利局总体而言依然遵照“问题-解决方案”三步法的原则。特别地，鉴于化合物专利的复杂性和特殊性，在《判例法》中专门给出了相关的例子，现举出部分内容，结合案例说明如下。
2.1 结构差异较小
根据《判例法》，如果要仅因与已知化合物的结构相似性而否认新化合物的创造性，则要证明本领域技术人员将合理地预期已知化合物和新化合物对解决技术问题而言具有相似或相同的技术效果。该预期需要证明本领域技术人员将从公知常识或者一些具体的公开内容中得知这些化合物之间的结构差异小到不会实质性影响到化合物为了解决技术问题而具有的重要性质。
T852/91号决定
在本案中，审查部认为本发明和现有技术的化合物的唯一结构差异是一个特定的取代基Z，现有技术中是磺酰基氨基甲酰基，本发明中是苯磺酰基甲酰基。审查部认为，本领域技术人员会预期具有相同基础结构而仅在酸性取代基上存在差异的化合物将具有拮抗白三烯的活性，从而认定本发明化合物与现有技术化合物属于结构相似，在没有预料不到的技术效果的情况下，不具有创造性，从而驳回了该申请。
然而，委员会认为现有技术中对于Z的定义有三个具体的大类，包括羧基、磺酰基氨基甲酰基、和四唑残基，从而Z必须选自这三种可能性中的一种。没有证据表明将Z替换成其他“酸性”基团时拮抗白三烯的性质仍然能够保持。尽管现有技术使用“酸性”来描述该性质，这三类Z基团也都具有该性质，但该描述不能解释为教导了任何可想到的“酸性”基团都能被用作Z的等价替换以实现拮抗白三烯的活性。审查部门也没有给出任何文献证明本领域技术人员会合理地预期现有技术的磺酰基氨基甲酰基与本发明的苯磺酰基甲酰基能够具有相同或相似的效果。因此，本申请具有创造性。因此，委员为认为审查部在创造性判断中的结论有误，撤销了驳回决定。
T358/04号决定
在本案中，审查部认为本发明和对比文件1的区别仅在于本发明中的R4是稠合有五元杂环的苯基，而对比文件1中的苯环被一价基团取代。本发明和对比文件2的区别在于，本发明中的R4是稠合有五元杂环的苯基，而不是杂芳基或杂环烷基。本领域技术人员会预期具有相同基础结构而仅在R4上存在差异的化合物将也具有HIV蛋白酶抑制活性，从而认定本发明化合物与现有技术化合物属于结构相似，在没有预料不到的技术效果的情况下，不具有创造性，从而驳回了该申请。
然而，委员会认为现有技术中没有给出教导这些改变不足以影响化合物的活性，对比文件1中没有教导要将苯环上的一价取代基替换为稠环。对比文件2中在磺酰胺基上的基团只能是杂环烷基或杂芳基，也没有教导本发明的化合物。此外，委员会还认为，对比文件1中的二烷氧基取代化合物比单烷氧基取代化合物的活性低10倍。本领域技术人员当然不会按照没有前景的方向继续改进，也没有理由认为本领域技术人员会将两个烷氧基链接起来形成二价取代基。因此，委员为认为审查部在创造性判断中的结论有误，撤销了驳回决定。
2.2 生物电子等排理论
根据《判例法》，委员会认为生物电子等排的概念在判断创造性时应当谨慎。在药物设计领域，在没有确立结构特征与活性之间的相关性的情况下，本领域技术人员将预期药学活性物质的任何结构修改会干扰原先结构的药学活性。在确定药学活性物质的创造性时，重要的并不是化合物的特定子结构是否被另一个已知的等排体替代，而是能否获知这样的具体化合物基团的替代对药学活性的影响。
T643/96号决定
在本案中，本发明的化合物中的区别部分为1,2,3-五元杂芳环，现有技术是1,3,4-噁二唑环。审查部认为，本领域技术人员在要解决技术问题时，能够进一步得出结论并与其将噁二唑基团替换为已知为可能的生物电子等排体的其他杂环取代基，从而解决技术问题。因此，审查部认为本发明的化合物没有创造性，并驳回了该专利申请。
然而，委员会认为现有技术给出了宽泛的空间来改变非芳族氮杂环或氮杂双环体系，而1,3,4-噁二唑体系是这些化合物的必要结构特征。委员会认为，生物电子等排体不是普遍适用的科学规律，而是一种经验性法则，在个案中需要实验验证以确定其是否正确。因此，委员为认为审查部在创造性判断中的结论有误，撤销了驳回决定。
T156/95号决定
在本案中，本发明的化合物在稠环体系中为吡啶环、二氮杂氧杂环庚二烯环、吡咯环，现有技术的化合物在稠环体系中为苯环、氮杂氧杂环庚二烯环、吡咯环。审查部认为，将现有技术中化合物的2个碳原子替换为氮原子从而得到本发明的化合物，根据生物电子等排的概念是显而易见的。该概念属于本领域技术人员的公知常识，并且提供了药物设计领域理性开发研究项目的普遍指引。
然而，委员会生物电子等排体不是普遍适用的科学规律，而是一种经验性法则，在个案中需要实验验证以确定其是否正确。委员会认可=N-和=CH-属于等排体基团，但在确定药学活性物质的创造性时，重要的并不是化合物的特定子结构是否被另一个已知的等排体替代，而是能否获知这样的具体化合物基团的替代对药学活性的影响。在本案中，没有任何信息可以证明审查部认定的该体系中生物电子等排概念可以适用，因此审查部根据生物电子等排概念否认创造性没有依据。在没有进一步信息的情况下，本领域技术人员没有任何理由合理预期将其中的2个碳原子替换为氮原子得到的化合物会保持期望的镇痛活性。因此，委员为认为审查部在创造性判断中的结论有误，撤销了驳回决定。
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总结
综上所述，可以看出欧洲专利局在化合物创造性判断中严格基于本领域技术人员的知识水平和立场来判断，并且针对结构的改变、生物电子等排理论等化学领域常见的判断方式，在药物领域中提出了审慎严格的判断标准。即，只有在现有技术中明确表明结构上的改变不会对活性造成实质影响，或者明确证明生物电子等排理论这一经验性法则能够适用于个案中特定的体系时，才可以认为本领域技术人员有动机去尝试该结构改变。
三、与中国审查实践的对比研究和相关建议
本部分通过与欧美实践进行对比研究，提出针对当前中国化合物专利审查标准、特别是创造性问题的审查标准的改进建议。
- 化合物专利创造性判断中的发明起点的选择问题
发明起点的选择在美国是非常重要的争议焦点，在欧洲是在特定情况下需要慎重考虑的问题，在中国的无效宣告审查实践中，使用“三步法”判断化合物创造性时，往往直接采用无效请求人选择的现有技术方案。
美国在创造性（非显而易见性）的评价中非常重视发明起点、即先导化合物的选择，在大量的美国专利无效纠纷案件中，审议的焦点通常首先集中在本领域技术人员是否会选择无效请求人指出的技术方案作为先导化合物。先导化合物通常是现有技术中在相同技术领域中效果最好的化合物之一，现有技术中与本发明结构差异最小的化合物未必能够作为先导化合物。如果无效请求人选择的现有技术化合物不能作为先导化合物，则应当直接认定本发明的化合物具有非显而易见性。
欧洲专利局认可无效请求人可以自由选择现有技术方案作为最接近现有技术，但强调选择最接近现有技术可能存在后见之明。在现有技术的方案存在明显的缺陷以使得本领域技术人员根本不会考虑从其出发进行改进时，这样的技术方案不能作为适格的发明创造的起点，否则就会犯了后见之明的问题。
中国的创造性审查实践中，是否要审查发明起点的合理性一直存在争议。在无效审查和行政诉讼程序中，无效请求人通常会选择结构上与本发明化合物最接近的化合物作为最接近现有技术，而不是技术效果更好的化合物，但审查实践中通常以无效请求人指定的技术方案作为最接近现有技术和发明创造的起点，而不审查该技术方案是否适合作为发明起点。有判决甚至指出，“三步法”中的第一步，即最接近现有技术的选择是可以任意选择的，如果存在比请求人选择的现有技术更接近本发明的现有技术并且本发明具有创造性，那么从请求人选择的现有技术出发按照“三步法”进行评价时也应当得出具有创造性的结论。
我们认为，“三步法”的精髓在于尽可能通过客观比较去除主观因素对创造性判断的影响，回到专利申请前的状态进行客观判断。在确定最接近的现有技术时，参照发明的技术方案选择最接近的现有技术，这种方式的确能够快速找到与发明最为接近的现有技术。但另一方面也应当承认，由于最接近的现有技术是比照本发明的技术方案而在事后选取的，如果允许无效请求人在申请日之后随意选择最接近的现有技术，而不是站在本领域技术人员的角度判断在申请日时最有可能选择的发明起点，则有可能脱离了本领域发明创新的一般规律，低估发明创造的难度，从而难免存在“后见之 明”的嫌疑。
对于化合物创造性的判断，应该首先选择先导化合物，然后选择该先导化合物的修饰方向。在先导化合物的选择中，要具体分析本领域技术人员能否从现有技术中选择的动机及预期成功可能性。从科学研究的规律或过程来看，医药领域普通研发人员在选择先导化合物时的基本依据应当是现有技术中相关化合物的整体教导。在理解整个现有技术的情况后，能够使得本领域技术人员进行研究开发的，应当是综合考虑已知的用途、效果以及其它医药领域通常考察的理化性质后最优异、即最有前景的化合物。相反，特别是在那些结构差异最小的化合物已被明确摈弃的情况下，本领域技术人员更有可能选择其他结构差异更大但更有前景的化合物作为发明创造的起点。如果强行选择结构差异最小的化合物作为最接近现有技术进行创造性分析，甚至有时现有技术中公开的不具有活性的中间产物也被用作最接近现有技术，则很有可能偏离发明创造的一般规律，使得创造性分析的假想过程显著偏离现实世界中可能采取的途径。
因此，我们建议在“三步法”的第一步中，要求无效请求人详细解释选择特定现有技术化合物作为最接近现有技术的原因，阐明其是现有技术中“最有前景”的化合物的理由。在专利权人提出证据指出存在明显更优异的现有技术化合物、或无效请求人指出的化合物存在明显缺陷时，审查无效请求人指出的化合物是否是适合的最接近现有技术。实践操作中，我们建议在最接近现有技术和发明起点的选择问题上留有可讨论争论的空间，而非必然要以无效请求人选择的化合物作为起点。
- 化合物专利创造性判断中的结构修改的动机和启示问题
美国在创造性（非显而易见性）的评价中，在选定先导化合物后，也非常重视是否存在从先导化合物出发进行结构修饰的动机和启示。根据美国最高法院在KSR中确定的本领域技术人员所具有的“有普通创造能力”，本领域技术人员可以借鉴参考相同领域中对结构修饰进行的一般手段，但所有结构修饰的动机应当均具有成功的合理预期，即能够预期修饰后得到的化合物可以提高活性、或者解决现有化合物已知的缺陷，且不会使已知化合物的优点丧失。因此，这样的动机不能仅依据假想的近似或宽泛的结构相近，而应当有明确的科学规律或实验证据证明。
欧洲专利局则在创造性评价中，预设对化合物的任何结构改变都应当对其性质造成影响，除非有明确的证据证明该改变不太可能使化合物的性质发生显著变化。欧洲专利局在审查实践中明确这样的证据可以是现有技术中通式化合物给出的教导，但这样的教导不应当超出该通式化合物的结构定义，包括不可变部分、取代基的位置、以及可选取代基的类型等。特别地，欧洲专利局明确认定“生物电子等排体”等药物设计中可能会考虑的方式属于经验性法则而非科学理论，从而在没有明确验证这些经验性法则能够适用于该特定化合物结构时，也应当预设结构的改变会对性质造成影响。
在中国的创造性审查实践中，主要根据“结构是否接近”进行判断。具体而言，本发明的化合物与现有技术的化合物“结构不接近”时，则通常化合物就具有创造性；反之，本发明的化合物与现有技术的化合物“结构接近”时，则通常需要预料不到的技术效果来证明创造性。然而，专利审查指南中并未对如何判断本发明化合物与已知化合物的结构是否接近给出具体和明确的判断标准，仅给出了几种特定情况的例示，例如“结构接近的化合物具有相同的基本核心部分或者基本的环”，但对这些 “基本核心部分”和“基本的环”的概念没有进一步的定义。这导致在不同案件中，审查员对于结构是否接近的判断存在不同的认知，判断尺度不一，并且体现为化合物专利相比于其他化学医药领域的专利而言更加重视技术效果和实验数据的倾向。
我们认为，创造性判断中可以简化地对结构接近化合物要求预料不到技术效果的根本原因在于，本领域技术人员已经知道了这类化合物存在某种构效关系，使得本领域技术人员可以合理地预期进行某种结构改变后得到的化合物也具有大体相当的技术效果，因此只有在突破这种预期时化合物才具有创造性。例如，在有机化学领域中，化合物的一般理化性质（包括熔点、沸点、酸碱性等）通常具有一定的规律性，在按照这些规律对化合物进行结构改变时，创造性判断中可以简化地要求预料不到的技术效果。
然而，在药物领域中一个化合物是否具有药效或治疗效果仍是高度不可预测的。其原因在于，治疗效果涉及人体内的生物大分子，而这些生物大分子具有更加的复杂结构。例如，在医药研发领域中通常可以采用“锁-钥匙”模型来简化地表示药物作用机制，即只有当药物结构能够与负责期望生物作用的靶标（例如受体）互补结合时，才能发挥应有的作用。这种互补结合是多种相互作用的结果，包括共价键、静电作用、氢键、疏水作用、范德华力等，从而结合位点可能涉及化合物的共轭环结构等较大部分、或氢键供体受体基团、离子化基团等较小部分，而这些相互作用是难以先验预测的。
在实际的医药研发领域中，研发人员通常会研究特定的一类化合物的构效关系，并将这种构效关系总结归纳在文献之中，体现为通式化合物或者对具体化合物的分类描述，其中包括了不可变的结构部分、取代基的位置、以及可选取代基的范围等。这些描述共同构成了研发人员对药物化合物的构效关系的探索边界，该边界内代表了研发人员已经通过实验验证或者理性推测的化合物，而该边界外代表了尚未被探索，构效关系不甚明确的领域，从而这些尚未被探索的化合物是否具有相关的活性等技术效果仍然是高度不可预测的。
因此，我们建议在“三步法”的第三步中，尊重科学研究的一般规律，承认医药领域等中构效关系的高度不可预期性，综合考虑现有技术中包括通式化合物、具体化合物、效果的描述等在内的整体所教导的构效关系，以该已探索的构效关系为基础，判断是否对结构的修改有合理的成功预期以及是否有动机进行相应的结构修改。事实上，在国家知识产权局第42407号决定（舒尼替尼化合物无效案，2019年十大复审无效案件）、第45997号决定（利伐沙班化合物无效案），以及最高人民法院（2016）最高法行再41号（奥美沙坦酯化合物无效案，2017年中国法院10大知识产权案件）、北京市高级人民法院（2018）京行终6345号（替格瑞洛化合物无效案，2018年中国法院50件知识产权典型案件）等中，国家知识产权局和人民法院都在试图明确以现有技术教导的已知构效关系为基础来判断结构修改的动机和启示。实践操作中，我们建议将这种方式进一步确定下来，并进一步给出确定现有技术教导的已知构效关系的具体判断方式，这有利于统一审查标准，并为专利申请人提供指导。