作者：邰红、郭煜、韦嵥、谌侃[1] 知识产权部 金杜律师事务所
第二部分 中国与欧美审查实践的对比研究和相关建议
本部分通过与欧美实践进行对比研究，提出针对当前中国化合物专利审查标准、特别是创造性问题的审查标准的改进建议。
一、化合物专利创造性判断中的发明起点的选择问题
发明起点的选择在美国是非常重要的争议焦点，在欧洲是在特定情况下需要慎重考虑的问题，在中国的无效宣告审查实践中，使用“三步法”判断化合物创造性时，往往直接采用无效请求人选择的现有技术方案。
美国在创造性（非显而易见性）的评价中非常重视发明起点、即先导化合物的选择，在大量的美国专利无效纠纷案件中，审议的焦点通常首先集中在本领域技术人员是否会选择无效请求人指出的技术方案作为先导化合物。先导化合物通常是现有技术中在相同技术领域中效果最好的化合物之一，现有技术中与本发明结构差异最小的化合物未必能够作为先导化合物。如果无效请求人选择的现有技术化合物不能作为先导化合物，则应当直接认定本发明的化合物具有非显而易见性。
欧洲专利局认可无效请求人可以自由选择现有技术方案作为最接近现有技术，但强调选择最接近现有技术可能存在后见之明。在现有技术的方案存在明显的缺陷以使得本领域技术人员根本不会考虑从其出发进行改进时，这样的技术方案不能作为适格的发明创造的起点，否则就会导致后见之明的问题。
中国的创造性审查实践中，是否要审查发明起点的合理性一直存在争议。在无效审查和行政诉讼程序中，无效请求人通常会选择结构上与本发明化合物最接近的化合物作为最接近现有技术，而不是技术效果更好的化合物，但审查实践中通常以无效请求人指定的技术方案作为最接近现有技术和发明创造的起点，而不审查该技术方案是否适合作为发明起点。有判决甚至指出，“三步法”中的第一步，即最接近现有技术的选择是可以任意选择的，如果存在比请求人选择的现有技术更接近本发明的现有技术并且本发明具有创造性，那么从请求人选择的现有技术出发按照“三步法”进行评价时也应当得出具有创造性的结论。
我们认为，“三步法”的精髓在于尽可能通过客观比较去除主观因素对创造性判断的影响，回到专利申请前的状态进行客观判断。在确定最接近的现有技术时，参照发明的技术方案选择最接近的现有技术，这种方式的确能够快速找到与发明最为接近的现有技术。但另一方面也应当承认，由于最接近的现有技术是比照本发明的技术方案而在事后选取的，如果允许无效请求人在申请日之后随意选择最接近的现有技术，而不是站在本领域技术人员的角度判断在申请日时最有可能选择的发明起点，则有可能脱离了本领域发明创新的一般规律，低估发明创造的难度，从而难免存在“后见之明”的嫌疑。
对于化合物创造性的判断，应该首先选择先导化合物，然后选择该先导化合物的修饰方向。在先导化合物的选择中，要具体分析本领域技术人员能否从现有技术中选择的动机及预期成功可能性。从科学研究的规律或过程来看，医药领域普通研发人员在选择先导化合物时的基本依据应当是现有技术中相关化合物的整体教导。在理解整个现有技术的情况后，能够使得本领域技术人员进行研究开发的，应当是综合考虑已知的用途、效果以及其它医药领域通常考察的理化性质后最优异、即最有前景的化合物。相反，特别是在那些结构差异最小的化合物已被明确摈弃的情况下，本领域技术人员更有可能选择其他结构差异更大但更有前景的化合物作为发明创造的起点。如果强行选择结构差异最小的化合物作为最接近现有技术进行创造性分析，甚至有时现有技术中公开的不具有活性的中间产物也被用作最接近现有技术，则很有可能偏离发明创造的一般规律，使得创造性分析的假想过程显著偏离现实世界中可能采取的途径。
因此，我们建议在“三步法”的第一步中，要求无效请求人详细解释选择特定现有技术化合物作为最接近现有技术的原因，阐明其是现有技术中“最有前景”的化合物的理由。在专利权人提出证据指出存在明显更优异的现有技术化合物、或无效请求人指出的化合物存在明显缺陷时，审查无效请求人指出的化合物是否是适合的最接近现有技术。实践操作中，我们建议在最接近现有技术和发明起点的选择问题上留有可讨论争论的空间，而非必然要以无效请求人选择的化合物作为起点。
二、化合物专利创造性判断中的结构修改的动机和启示问题
美国在创造性（非显而易见性）的评价中，在选定先导化合物后，也非常重视是否存在从先导化合物出发进行结构修饰的动机和启示。根据美国最高法院在KSR案中确定的本领域技术人员所具有的“普通创造能力”，本领域技术人员可以借鉴参考相同领域中对结构修饰进行的一般手段，但所有结构修饰的动机应当均具有成功的合理预期，即能够预期修饰后得到的化合物可以提高活性、或者解决现有化合物已知的缺陷，且不会使已知化合物的优点丧失。因此，这样的动机不能仅依据假想的近似或宽泛的结构相近，而应当有明确的科学规律或实验证据证明。
欧洲专利局则在创造性评价中，预设对化合物的任何结构改变都应当对其性质造成影响，除非有明确的证据证明该改变不太可能使化合物的性质发生显著变化。欧洲专利局在审查实践中明确这样的证据可以是现有技术中通式化合物给出的教导，但这样的教导不应当超出该通式化合物的结构定义，包括不可变部分、取代基的位置、以及可选取代基的类型等。特别地，欧洲专利局明确认定“生物电子等排体”等药物设计中可能会考虑的方式属于经验性法则而非科学理论，从而在没有明确验证这些经验性法则能够适用于该特定化合物结构时，也应当预设结构的改变会对性质造成影响。
在中国的创造性审查实践中，主要根据“结构是否接近”进行判断。具体而言，本发明的化合物与现有技术的化合物“结构不接近”时，则通常化合物就具有创造性；反之，本发明的化合物与现有技术的化合物“结构接近”时，则通常需要预料不到的技术效果来证明创造性。然而，专利审查指南中并未对如何判断本发明化合物与已知化合物的结构是否接近给出具体和明确的判断标准，仅给出了几种特定情况的例示，例如“结构接近的化合物具有相同的基本核心部分或者基本的环”，但对这些 “基本核心部分”和“基本的环”的概念没有进一步的定义。这导致在不同案件中，审查员对于结构是否与现有技术相近的判断存在不同的认知，判断尺度不一，并且体现为化合物专利相比于其他化学医药领域的专利而言更加重视技术效果和实验数据的倾向。
我们认为，创造性判断中可以简化地对结构接近化合物要求预料不到技术效果的根本原因在于，本领域技术人员已经知道了这类化合物存在某种构效关系，使得本领域技术人员可以合理地预期进行某种结构改变后得到的化合物也具有大体相当的技术效果，因此只有在突破这种预期时化合物才具有创造性。例如，在有机化学领域中，化合物的一般理化性质（包括熔点、沸点、酸碱性等）通常具有一定的规律性，在按照这些规律对化合物进行结构改变时，创造性判断中可以简化地要求预料不到的技术效果。
然而，在药物领域中一个化合物是否具有药效或治疗效果仍是高度不可预测的。其原因在于，治疗效果涉及人体内的生物大分子，而这些生物大分子具有更加复杂的结构。例如，在医药研发领域中通常可以采用“锁-钥匙”模型来简化地表示药物作用机制，即只有当药物结构能够与负责期望生物作用的靶标（例如受体）互补结合时，才能发挥应有的作用。这种互补结合是多种相互作用的结果，包括共价键、静电作用、氢键、疏水作用、范德华力等，从而结合位点可能涉及化合物的共轭环结构等较大部分、或氢键供体受体基团、离子化基团等较小部分，而这些相互作用是难以先验预测的。
在实际的医药研发领域中，研发人员通常会研究特定的一类化合物的构效关系，并将这种构效关系总结归纳在文献之中，体现为通式化合物或者对具体化合物的分类描述，其中包括了不可变的结构部分、取代基的位置、以及可选取代基的范围等。这些描述共同构成了研发人员对药物化合物的构效关系的探索边界，该边界内代表了研发人员已经通过实验验证或者理性推测的化合物，而该边界外代表了尚未被探索，构效关系不甚明确的领域，从而这些尚未被探索的化合物是否具有相关的活性等技术效果仍然是高度不可预测的。
因此，我们建议在“三步法”的第三步中，尊重科学研究的一般规律，承认医药领域等中构效关系的高度不可预期性，综合考虑现有技术中包括通式化合物、具体化合物、效果的描述等在内的整体所教导的构效关系，以该已探索的构效关系为基础，判断是否对结构的修改有合理的成功预期以及是否有动机进行相应的结构修改。事实上，在国家知识产权局第42407号决定（舒尼替尼化合物无效案，2019年十大复审无效案件）、第45997号决定（利伐沙班化合物无效案），以及最高人民法院（2016）最高法行再41号（奥美沙坦酯化合物无效案，2017年中国法院10大知识产权案件）、北京市高级人民法院（2018）京行终6345号（替格瑞洛化合物无效案，2018年中国法院50件知识产权典型案件）等中，国家知识产权局和人民法院都在试图明确以现有技术教导的已知构效关系为基础来判断结构修改的动机和启示。实践操作中，我们建议将这种方式进一步确定下来，并进一步给出确定现有技术教导的已知构效关系的具体判断方式，这有利于统一审查标准，并为专利申请人提供指导。
[1] 作者均为北京市金杜律师事务所专利代理师
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