作者：宋新月 李瑛琦 盖敏 刘小冬 知识产权部 金杜律师事务所
新冠疫情肆虐全球，通过疫苗进行免疫预防是各国应对疫情的重要抓手；此外，免疫疗法在治疗恶性肿瘤等疾病中的应用也日趋成熟。抗体药物作为免疫治疗领域的重要发展方向，如何为其提供相适应的专利保护已成为各国知识产权实务中的焦点。国家知识产权局在2021年1月15日起正式施行的新版《专利审查指南》（以下简称“我国新指南”）中，对化学和生物相关的实质审查内容做出了较大调整，其中即包括对单克隆抗体专利审查标准的完善。
2021年3月1日，新版《欧洲专利局审查指南》（Guidelines for Examination in the European Patent Office，以下简称“EPO新指南”）发布并于同日起正式生效实施。抗体药物是EPO新指南重点关注的审查问题之一，专门新增G部分第二章第5.6小节集中讨论了抗体专利权利要求的限定方式及其创造性的判断。本文谨对EPO新指南有关条文进行梳理和解读，并与我国新指南的相应规定进行对比分析。
一、 EPO新指南关于抗体专利权利要求限定的规定
EPO新指南将常规抗体以及仅包括重链的新型抗体均纳入了规范。在抗体小节开篇，EPO新指南首先对当前抗体技术领域的发展进行了综述。众所周知，常规抗体包括各自对称的两条重链和两条轻链，其中单条重链和轻链的可变区(variable region)上分别有三个关键的互补决定区（complementarity determining regions，CDRs），它们共同决定了抗体与抗原结合的特异性。随着技术的发展，例如仅包括重链的新型抗体也进入了人们的视野。与常规抗体相比，仅重链的抗体由两条相同的、包括可变区与恒定区的重链组成，其抗原结合域仅包括三个CDR组成的单一可变区。
EPO新指南通过列举的方式提出抗体专利的若干限定方式：
限定抗体自身的结构（氨基酸序列）；
限定编码抗体的核苷酸序列；
限定抗体特异性结合的抗原；
限定抗体结合的抗原及其他功能性特征；
限定抗体的功能和结构特征；
限定抗体的生产方法；
限定抗体识别的表位特征（抗原决定簇）；以及
限定产生该抗体的杂交瘤。
一方面，EPO新指南并未排除通过其他方式限定抗体专利的保护范围；另一方面，针对上述不同的限定方式，EPO新指南还进一步提示了可能导致专利保护范围不清楚、不具有新颖性等不能获得授权的情形。
1. 限定抗体的结构特征（氨基酸序列或者编码的核苷酸序列）
随着测序技术的发展，使用序列结构特征对抗体进行限定显然是最直观的方式。EPO新指南明确要求，通过序列结构表征常规抗体特征时必须同时限定全部六个互补决定区的全长序列，或者限定其在受认可的抗体编码系统中的对应编号。如果不能清楚准确地限定全部六个序列，可能会导致权利要求因缺少必要技术特征而不能获得授权。EPO新指南进一步指出，如果申请人能够通过实验数据证明并非全部六个互补决定区均与目标抗原表位结合，或者专利申请保护的是具有更少的互补决定区的仅包括重链的新型抗体，则可以克服前述缺陷。
2. 限定抗体结合的目标抗原
抗体和抗原的结合具有特异性，通过目标抗原的氨基酸序列也可以限定抗体权利要求。此种情况下，EPO新指南要求该目标抗原的完整序列应被封闭地限定，使用“包括小于100%的序列一致性”或者其他开放式的表述均可能导致权利要求丧失新颖性。
此外，EPO新指南还示例性地列举了几种可接受的限定方式：
- 一种与X结合的抗体；
- 一种抗-X的抗体；
- 一种与X反应的抗体；
- 一种对抗原X具有特异性的抗体；
- 一种结合抗原X的抗体，其氨基酸序列为 ID. NO: y；以及
- 一种与抗原X结合且不与抗原Y结合的抗体。
3. 限定抗体结合的目标抗原及其他功能性特征
抗体与目标抗原结合后，可能进一步展现其他的特性和功能，包括与抗原结合的亲和力（binding affinity）、中和抗原的能力（neutralizing properties）、诱导细胞凋亡（induction of apoptosis）、引发受体内化（internalization of
receptors）或者抑制/激活受体活性等。EPO新指南允许申请人使用目标抗原结合上述功能性特征对抗体权利要求进行表征。
如果权利要求仅限定了功能性特征，则必须以本领域的技术人员能够清楚地确定权利要求的保护范围、并在整个权利要求范围内均能实现为准。但是，如果现有技术公开了具有相同功能的另一种抗体，并且公开了该另一种抗体可以通过常规的免疫筛选方法使用相同的目标抗原得到，应当推定现有技术破坏了所述功能限定权利要求的新颖性。另一方面，如果权利要求限定的参数并非上述常规的用于表征抗体的性能，也应注意其是否掩饰了不具备新颖性的事实。在上述情形中，申请人均应负担证明权利要求具有新颖性的举证责任。
4. 限定抗体的结构特征和功能特征
申请人如果在权利要求中限定了抗体的功能性特征，则可以将保护范围限定为包括小于100%的序列同一性的抗体可变区序列或互补决定区序列的抗体，此种情况不会导致权利要求的保护范围不清楚。
5. 限定抗体的生产方法
抗体还可以通过其生产方法进行限定（即product-by-process），可能的选择包括使用已知的目标抗原免疫非人类动物或者使用特定的细胞系。但是，上述免疫反应中的目标抗原序列同样应被封闭地限定，否则该抗原的变体也可能发生不期望的免疫反应，导致权利要求的保护范围不清楚。
6. 限定抗体识别的抗原表位
鉴于抗体能够识别并结合抗原上的特定表位，表征该特定的表位结构也可以限定抗体专利的保护范围。然而，EPO新指南提出采用该种方式限定的抗体往往难以与现有技术中结合相同抗原的已知抗体进行比对，因此应当适用上述功能性限定的审查标准。为避免序列变异带来的保护范围不清楚的问题，与限定目标抗原序列相同，如果特定的表位结构是连续表位（linear epitope），则抗原表位序列应被完整地封闭限定；如果是不连续表位（non-linear epitope），还必须在权利要求中限定该不连续表位的鉴定方法，以达到使本领域技术人员能够确定是否还有其他抗体结合该不连续表位的程度，且能够使得生产专利抗体时不产生结合同样表位的额外抗体的过度负担。
7. 限定产生抗体的杂交瘤
在抗体技术发展之初，囿于检测水平，往往只能确定产生抗体的特定杂交瘤细胞。EPO新指南同样认可通过杂交瘤细胞表征抗体的限定方式，但该杂交瘤细胞必须进行保藏，且应符合指南关于生物材料保藏的具体规定。
诚然，上述列明的抗体专利限定方式之间存在一定重合，但不可否认EPO新指南为解决抗体专利的限定方法问题指明了具体的方向。
二、抗体创造性的判断
EPO新指南就抗体专利的创造性审查提供了一个非常明确的标准，即如果目标抗原是公知的，与该抗原结合的新抗体即使与该抗原的已知抗体在序列上存在差异，也不能当然地认定该新抗体具有创造性。为达到创造性标准，该新抗体还应产生预料不到的技术效果。
如果该新抗体具有更好的抗原亲和力或治疗效果、更低的毒性水平或免疫原性、预料不到的交叉反应活性（species cross-reactivity）或者系具有验证的结合能力的新型抗体，可以认为新抗体产生了预料不到的技术效果。其中，如果该预料不到的技术效果是抗原亲和力的提高，对常规抗体而言，除限定该抗体的六个互补决定区序列外，EPO新指南还要求应明确限定抗体可变区中相对保守的骨架区（framework region）序列，因为研究表明骨架区的结构同样会影响抗原亲和力的水平。
如果创造性依赖于相对于现有技术已知抗体具有改进的性质，则用于确定该性质的方法的主要特征必须在权利要求中加以限定或者在说明书中予以记载。
由于使用本领域已知技术获得替代抗体是显而易见的，如果新抗体与已知抗体结合到相同的目标抗原，则不能仅基于新抗体与已知抗体在结构上的不同而认可其创造性。欧洲专利局上诉委员会判例T605/14和T187/04阐述了即使新抗体结构不可预测，也不能认为这些抗体是非显而易见的。
但是，如果申请克服了生产或制造所要求保护的新抗体的技术困难，则抗体具备创造性。
三、与我国新指南的比较
为强化医药领域知识产权保护，满足生物技术领域快速发展对审查规则的新诉求，我国新指南在生物技术领域发明部分进行了部分调整。其中，涉及单克隆抗体专利的调整包括两处：一是适应专利申请实务的发展，增加了使用结构特征表征单克隆抗体权利要求的限定方式；二是与化合物专利的审查相协调，强调创造性评价中“三步法”的审查思路，弱化了抗体专利创造性判断中“预料不到的技术效果”的权重，并且明确了两种具体情况下的判断方法。横向地看，很容易发现我国新指南与EPO新指南有关抗体规定的异同。
首先，较之EPO新指南可谓事无巨细的列举式说明，我国新指南在内容增补上较为谨慎，例如仅在原指南通过杂交瘤细胞限定权利要求的方式外，新增了结构特征限定这一种新的表征方式，而未引入使用目标抗原或者目标抗原表位结构进行限定的方式。
第二，两份审查指南对于抗体专利新颖性的审查标准实质趋同。EPO新指南明确指出，对于仅使用目标抗原表征的抗体，如果限定该目标抗原可以存在突变位点或者使用其他开放的限定方式，则推定该抗体不具有新颖性。我国新指南则沿用了原指南对于单克隆抗体新颖性的判断标准：
如果某已知抗原Ａ′的单克隆抗体是已知的，而发明涉及的抗原Ａ具有与已知抗原Ａ′相同的表位，即推定已知抗原Ａ′的单克隆抗体就能与发明涉及的抗原Ａ结合。在这种情况下，抗原Ａ的单克隆抗体的发明不具有新颖性，除非申请人能够根据申请文件或现有技术证明，申请的权利要求所限定的单克隆抗体与对比文件公开的单克隆抗体的确不同。
可以理解，抗原A′即是用开放式语言限定目标抗原时可能被纳入的现有技术，若其抗体已知，由于抗原和抗体的特异性结合是本领域所公知的，因此可以推定上述已知的抗体破坏了权利要求的新颖性。
最后，两份指南对于抗体创造性的审查标准存在差异。如前所述，我国新指南弱化了“预料不到的技术效果”的权重，强调按照“三步法”判断专利是否具备创造性。对于单克隆抗体而言，我国新指南增加了从正面认定其具备创造性的情形：如果现有技术没有给出对公知抗原的现有抗体关键序列结构做出明显不同的改变的教导，考虑到生物医药领域固有的可预期性较低的特点，用结构序列限定的、具有上述区别特征的新抗体对于本领域技术人员而言是非显而易见的。在此基础上，只要证明新抗体能够产生有益的技术效果，就符合具有突出的实质性特点和显著的进步的创造性要求。新指南生效两周后，国家知识产权局就在第245076号复审决定中依据该审查标准，撤销了此前基于涉案专利申请保护的抗体没有取得预料不到的技术效果而做出的驳回决定。这项调整反映了国家知识产权局强化抗体药物知识产权保护的态度，对于权利人而言是明显的利好。
四、 结语
随着技术的发展以及公众健康需求的提高，抗体药物在整个生物医药领域中的受关注程度与日俱增，亟需提升相应的知识产权保护水平。我国和欧洲在如此相近的时间点推出关于这一领域的指南修改，完善各自专利审查标准，并非巧合。EPO新指南的规定相对比较明确和具体，具有参考和借鉴价值。而我国新指南和EPO新指南的差异之处或许正体现了审查标准制定者对本国、本地区产业发展的前瞻设计，其实际效果有待未来实践检验。