作者：陈文平 马慧 金杜律师事务所知识产权部
随着6月1日新《专利法》的实施，与药品专利相关的“链接”诉讼也将陆续开始进入公众的视野。国家知识产权局作为行政机关，可以受理当事人提起的确认是否落入专利权保护范围的行政裁决请求。结合国家知识产权局一直以来的专利无效宣告请求的审查职能，药品专利权的有效性审查合并是否落入专利保护范围的行政裁决将迎来一个新的局面。在这样的大背景下，2020年国家知识产权局十大案件中的药品专利的决定对于行业有更实际和有效的指导意义，可以使公众更进一步地了解专利局对于药品专利有效性的评价思路。
2020年的十大案件中，涉及药品的案件有三件，分属化合物专利、制剂专利和用途专利。这些决定均涉及已上市化合物。三个案件结果都是维持专利权有效或部分有效。其中，化合物专利中，关于创造性的裁判规则延续了前几年对于结构/效果结合的考查规则，并进一步明确了将现有技术作为一个整体考虑的评价思路，对于制剂专利和用途专利，从无效决定来看，评述更加体现了促进科技进步与创新的专利法立法宗旨，倡导在综合考虑发明作出的背景和相关产品的市场状况的基础上进行审理的思路。
化合物专利的创造性——关注结构、效果及二者之间的关系
利伐沙班片是一种口服抗凝药物，由B公司和J公司联合开发，全球最早于2008年9月15日获加拿大卫生部批准上市。利伐沙班片在中国于2009年3月31日上市，商品名为拜瑞妥®。
利伐沙班片自2009年获批上市以来，随即进入医保，覆盖的适应症为下肢关节置换术后的治疗。在之后的医保目录更新过程中，覆盖的适应症逐渐扩大。
涉案专利ZL00818966.8为利伐沙班的化合物专利，专利权于2020年12月11日到期。自2019年陆续被提起无效宣告请求，本案的请求人为N公司，请求人是国内首个拿到“利伐沙班片”仿制药上市资格的厂家，其仿制的利伐沙班片（安日欣®）于2019年获得上市许可。在无效请求中，请求人提出了充分公开、支持、和创造性的无效宣告理由。经审理，国家知识产权局作出第45997号无效宣告请求审查决定，在专利权人提交的修改文本的基础上维持专利权有效。
本案中对于化合物创造性的评述符合近年来站位本领域技术人员的倡导，从寻找最接近现有技术出发，探究药物化合物发明的起点，分析要求保护的化合物与最接近现有技术的结构差异，进而基于这种结构改造所获得的用途和/或效果来确定专利实际解决的技术问题。在实际解决的技术问题确定之后，将现有技术作为一个整体，来判断是否给出启示。
权利要求1的利伐沙班化合物与最接近现有技术中的化合物A的结构式比较如下：
利伐沙班
最接近的现有技术化合物A
最接近现有技术证据概括性地描述了化合物A作为其通式化合物的一员具有Xa抑制活性，但未公开其具体的活性数据。基于利伐沙班的抑制活性IC50数据，合议组认定，本专利实际解决的技术问题为提供一种具有好的Xa抑制活性的化合物。值得注意的是，在评价现有技术中是否给出进行基团替换的启示时，决定详细地讨论了发明作出的起点，认为最接近的现有技术总体上公开了苄脒化合物，即分子式左侧的
基团。综合该对比文件中整体公开的内容可知苄脒是该发明的核心部分。因此，本领域技术人员在对其进行改进时，需要明确的技术启示。
也就是说，对于化合物发明，在确定现有技术是否有启示对最接近化合物进行改进时，不仅仅考虑到了现有技术中是否存在进行基团替换以解决本发明实际解决的技术问题，还需要考虑最接近的化合物的整体结构，考虑其骨架部分与其他对比文件之间的相似或区别程度。本案中，在最接近的现有技术和其他证据均“公开了苄脒化合物作为Xa抑制剂”，合议组指出，“根据上述证据的整体教导，本领域技术人员在面对证据3的苄脒化合物时，知晓苄脒、甲脒是实现Xa抑制活性必要结构，因而，更加有动机在保持该结构的基础上，对其他基团进行替换研究”。
《审查指南》规定，在判断现有技术是否给出技术启示时，要将现有技术作为一个整体考虑，考查现有技术在整体上是否给出了采用特定的技术手段解决本发明实际解决技术问题的启示。在药物化学领域中，该要求还有另一层含义。药物化合物在作为有效成分进入人体后，会参与人体内的溶解、吸收、代谢等若干复杂的生物学过程，化合物中取代基的变化也会影响其与体内靶点或酶的结合位点和结合力，这也是化合物的结构-效果关系的体现。因此，脱离构效关系对化合物的改造是没有意义的。正如本案中，在所有证据中并没有关注噁唑烷环上碳原子的构型、酰胺氮上是否有烷基取代、以及对氯苯基与证据3中公开的众多等同选项对Xa因子活性的可能影响的情况下，本领域技术人员也无法获得对最接近的现有技术的骨架进行改造的技术启示。
本案对于化合物创造性的评价标准与2018年专利复审和无效审理部的十大案件之一“作为抗病毒化合物的缩合的咪唑基咪唑”（ZL201280004097.2号）是一脉相承的。该案涉及G公司的抗丙肝药物丙通沙®（“吉三代”）的主要成分维帕他韦化合物。在该案件中，专利复审和无效审理部也强调，对于医药领域的发明，需要从结构和效果两方面进行考查。原则上，结构上与已知化合物不接近的、有新颖性的化合物，并具有一定用途或效果，即可以认定其具备创造性；两种化合物结构上是否接近，应当结合其技术领域进行判断；结构接近的化合物通常具有相同或非常接近的核心部分。因此，结构/效果的关系将是化合物专利审理中的关键点。
制剂专利的创造性 —— 肯定了从“可能性”到“确定性”所付出的创造性劳动
长期以来，医药化学领域中制剂专利的无效率常常高于化合物专利，一来是因为制剂手段在药剂学领域的教科书中有各式各样的公开，因此易将这些教导结合起来获得制剂权利要求的特征组合；另一方面，行业中也常认为制剂专利或晶型专利等被称为“次级专利”的发明是在化合物发明的基础上作出的，从主观上认为这些次级专利与活性成分的发明专利相比，发明高度不够高；还有学者认为，次级专利总体上属于变相延长专利保护期的一种方式，其合理性应受到质疑。但是，事实上制剂技术是活性成分能否稳定成药的关键技术，其与活性成分的开发同样重要。统计数据表明，目前有近40%在研药物由于药物递送难而放弃开发，国内的复杂制剂又严重依赖进口，制剂的差异化或许将成为未来创新药的新突破口。
涉案专利名称为“丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物及其制备方法和用途”（专利号：ZL02123000.5），专利权人为Z公司和E公司，无效宣告请求人为一自然人。涉案专利涉及国产创新药丁苯酞，该药是我国第三个自主研发的一类新药，是全球第一个以“缺血性脑卒中治疗”为主要适应症的全新化学药物。丁苯酞注射液的治疗效果受到医疗界的广泛认可。但丁苯酞本身呈油性，将丁苯酞制成注射剂，必须首先解决其不溶于水的问题。
本专利的权利要求1为：
一种丁苯酞环糊精衍生物包合物，其特征在于：含有丁苯酞和环糊精衍生物，丁苯酞与环糊精衍生物的分子摩尔比为1:1-10；环糊精衍生物为羟丙基-β-环糊精。
在无效决定中，合议组查明，本专利的说明书中记载的技术问题和已验证的技术效果均为改进的水溶性，最接近的现有技术公开了丁苯酞的胶囊剂，但是没有公开丁苯酞与环糊精的包合物。请求人认为，基于现有技术的其他教导，本领域技术人员有动机使用环糊精作为包合剂，以达到增加溶解度的目的。对此，合议组在分析了现有技术的大量教导之后，认为“药物领域中优良助剂的出现仅仅提供了制备优良制剂的可能性”，“潜在的增溶剂的出现是为药物研发打开了一扇大门，但是，如果仅因为这种增溶剂在几十种药物上能够适用，就直接否定了科研人员在其它结构并不相近的药物上将模糊的‘可能性’转变为‘确定性’所付出的创造性劳动，明显不利于对发明创造的促进和保护。”值得注意的是，合议组对于现有技术中环糊精对不同药物的增溶效果进行了详细的分析，认为技术启示需要是明确和具体的，虽然现有技术中提供了茶芎挥发油-β-环糊精包合物的制备(证据8)，并且请求人主张苯酞类成分占茶芎挥发油的90%左右，但是“证据8并没有公开包合前后苯酞溶解度的变化情况，如前面证据4中所述的，要预测某一环糊精分子对一种药物的增溶作用的程度是困难的，因此，在没有任何规律性的技术信息被明确揭示的情况下，本领域技术人员根据证据8仍然无法预料到使用羟丙基-β-环糊精包合丁苯酞能够获得本专利所记载的如此优异的技术效果，为将丁苯酞制备成注入体内的针剂等剂型提供了可能性”。可见，合议组认为技术启示的成立，不仅需要教导具体的技术手段，还需要规律性的技术信息以促使本领域技术人员预期到类似的技术效果。
在该决定中，合议组也贯彻了现有技术的整体考量方式，并且将现有技术制成胶囊剂的原因也纳入创造性评价的过程中，从还原发明过程的角度诠释了创造性判断的客观考量因素。
老药新用 —— 避免忽视了致病机理的多样性和不确定性带来的后见之明
婴幼儿血管瘤是婴幼儿最常见的良性肿瘤，在本专利申请日之前尚缺乏有效的治疗方法。萘心安(普萘洛尔)原是一种传统的治疗心血管疾病的β-阻断剂类药物。2008年，发明人意外发现萘心安可用于治疗婴幼儿血管瘤，该新用途的发现被业界公认为开启了婴幼儿血管瘤治疗的新篇章（口服普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤中国专家共识；Shanghai J Stomatol,2016,25(3):257-260）。
涉案专利名称为“β-阻断剂在制备用于治疗血管瘤药物中的用途”（专利号：ZL200880111892.5），专利权人为B大学，无效宣告请求人为Y公司。
权利要求1为：一种β-阻断剂在制备用于治疗毛细血管婴儿血管瘤药物中的用途，所述β-阻断剂为萘心安或其药物盐。
专利权人当庭对权利要求进行了删除式修改，将适应症限定至“毛细血管婴儿血管瘤”，相比于授权时的“血管瘤”以及在无效宣告请求答复期内修改的“毛细血管瘤或毛细血管婴儿血管瘤”，适应症有更进一步的限缩。专利权人主张，权利要求1中的毛细血管婴儿血管瘤即为草莓状血管瘤，对此，请求人有不同观点。由于对适应症的解读与评价现有技术的教导密切相关，合议组先对毛细血管婴儿血管瘤是否为专利权人所主张的草莓状血管瘤进行了认定。在研究了现有技术中的分类、疾病成因等内容后，合议组确认了专利权人的解释。
在确认权利要求的保护范围后，决定认定，基于现有技术关于化合物用于治疗脉管畸形的教导，本领域技术人员不会想到将其用于另一种致病机理不同的疾病的治疗。合议组还认为，一项疗效确定的制药用途发明技术方案的提出，或需缜密的观察和巧妙的构思，或需经过大量的试错，然而一旦技术方案被提出，沿着已知的药理学、病理学有关机理的蛛丝马迹，很容易重构一条符合线性逻辑关系的路径而反推得到该技术方案，如果这种证明方式忽视了体内的复杂生理环境、忽略了致病机理的多样性和不确定性，则显然属于“事后之明”，会损害专利权人的合法利益。同样，该决定也体现了对现有技术的教导需要具体明确的要求。
用途发明的实质是基于对于一种已知化合物的新性质的发现，新性质的发现和验证需要大量的研究和试验。决定中综合考虑了体内的复杂生理环境，致病机理的多样性和不确定性，从而认定了用途发明的创造性。
另外，值得学习的是，在认定权利要求所限定的保护范围时，事实上也更厘清了本发明所处技术领域的现有技术状况，为确定是否存在启示做好了准备。在新专利法实施后，国家知识产权局的职能包含了对技术方案是否落入专利权保护范围进行行政裁决后，本案的做出，特别是其中对专利权保护范围的释明具有更大的参考价值。