作者：邰红 韦嵥（知识产权部）
法律要点：
- 医药化合物盐形式的公开充分判断
- 医药化合物盐形式的创造性判断
第一部分 涉案专利情况
本案涉及国际非专利药品名称为“艾曲泊帕”。艾曲泊帕是一种TPO受体激动剂，用于促进血小板的生成及治疗慢性免疫性血小板减少症（表现为异常的低血小板数，简称为ITP）。艾曲泊帕最早由GSK公司发明并开发，目前由诺华公司获得包括本专利在内的所有权益。艾曲泊帕于2017年12月获得中国药监局批准，以商品名瑞弗兰®在中国上市用于治疗ITP。瑞弗兰®于2019年8月进入国家医保名录。该药物2020年的销售额全球超过17亿美元，增幅超过20%。
涉案专利要求保护艾曲泊帕的二(单乙醇胺)盐。说明书中记载了艾曲泊帕的二(单乙醇胺)盐的水溶性相对于艾曲泊帕的游离酸获得了14200倍的提高，从而使不可溶的艾曲泊帕游离酸成为略溶于水的盐形式。
无效请求人认为，本专利不符合公开充分的要求，理由包括：
（1）艾曲泊帕的二(单乙醇胺)盐可能涵盖多种固体形式，包括盐、共晶体或者其他络合物或复合物形式。本专利没有提供数据证明所得化合物是什么形式。由于溶解度依赖于具体形式，本领域技术人员不能确认是否任何具体形式都能够解决提高艾曲波帕游离酸的水溶性的技术问题。
（2）艾曲泊帕的二(单乙醇胺)盐在0.1 M HCl中的溶解度没有提高，并且也没有提供艾曲波帕或其盐在等同于胃液或血液的pH值的液体环境中的溶解度数据。
（3）本专利记载了生物利用度的提高，但没有记载生物利用度的数据。
无效请求人还认为，本专利不符合创造性的要求，理由包括：
（1）WO01/89457记载了艾曲泊帕的化合物和其可药用盐。最接近现有技术应当确定为艾曲泊帕的可药用盐，从而本发明应当是该现有技术的选择发明，应当要求相对于其他盐的预料不到的技术效果。
（2）根据所提交的接近30份现有技术证据，请求人主张成盐将会提高溶解度，并且单乙醇胺是已知的有机碱并且可以用于与酸性药物成盐。艾曲泊帕中存在2个酸性基团，因此可以显而易见地形成1:2的二盐。本专利提高水溶性的效果也是本领域技术人员可以预期的。
第二部分 最后判决/决定的内容
国家知识产权局认为，
1、关于公开充分
本专利说明书已经记载了艾曲泊帕二(单乙醇胺)的化学名称、结构式、以及制备方法。化学名称的命名法符合酸碱盐的一般命名法。说明书还提供了NMR和IR光谱的数据，进一步确认了所得化合物为盐形式。实施例5中公开了证明艾曲泊帕二(单乙醇胺)实现提高水溶性的技术效果的数据。
对于本专利而言，没有证据证明该化合物不是盐。对于0.1 M HCl中的溶解度没有提高等问题，只要水中的溶解度相对于游离酸形式得到提高，则满足了公开充分的要求。通常而言，化合物溶解度的提高有助于提高生物利用度。
因此，本专利满足说明书公开充分的要求。
2、关于创造性
对于最接近现有技术，合议组认为请求人指出的通式化合物并未指向具体的化合物，而在现有技术中，实施例中仅公开了艾曲泊帕的游离酸，而没有公开任何具体的盐形式。因此，游离酸更适合作为最接近现有技术，这也与本专利的发明起点一致。
对于技术效果，合议组认为，本专利中明确记载了艾曲泊帕的二(单乙醇胺)盐的水溶性相对于艾曲泊帕的游离酸获得了14200倍的提高。尽管现有技术中提供了许多成盐能够提高溶解度的教导，但也有许多成盐不能提高溶解度甚至降低溶解度的例子，表明成盐对溶解度的影响是不可预期的。此外，大量现有技术中与有机碱成盐能够提高溶解度的程度仅为数百倍，与无机碱成盐也仅能提高溶解度至三千倍左右。因此，本发明实现了14200倍的水溶性提高是预料不到的。
对于技术启示，合议组认为，现有技术虽然公开了一些别的具体化合物能够与单乙醇胺成盐，但这些化合物与艾曲泊帕的结构均不相似，也没有公开任何能够与单乙醇胺形成1:2的二盐。是否能形成盐，能够形成怎样的盐均是不可事前预期的。因此，本发明的艾曲泊帕二(单乙醇胺)盐是非显而易见的。
综上，合议组认定涉案专利具有创造性，并维持涉案专利全部有效。
第三部分 评述
值得注意的是，该决定是中国近十年来国家知识产权局唯一仅依据水溶性提高的技术效果而认可盐的创造性的决定。在过去的审查实践中，通常认为成盐会提高水溶性，所以无论提高溶解度的技术效果达到何种程度，均不被认为是预料不到的。而在本案中，成盐剂单乙醇胺在制药领域并非常用物质，其水溶性比游离酸形式提高14200倍的程度也远超出了现有技术可预期的程度，因此证明了本专利的创造性。
在本案中，金杜团队与专利权人进行了深入的沟通，对发明的本质进行了深入的技术研究和讨论，在专利说明书中记载的物质图谱、相关数据、现有技术证据和理论验证方面做了充分准备，并预想了请求人可能提出的潜在反对意见和证据。本案中，请求人提出了超过30份证据，用来说明该专利应当无效。金杜代理人通过分析对比文件的相互矛盾，挖掘该特殊盐的非显而易见性，从而成功维持专利有效。
本案的维持有效充分维护了客户的商业利益，在艾曲泊帕化合物专利于2021年5月届满的背景下，该盐专利维持有效将使客户在本药物方面的专利权维持至2023年。