邰红,郭煜,韦嵥,谌侃 知识产权部 金杜律师事务所

前言

近年来,以习近平总书记为核心的党中央多次强调“创新是引领发展的第一动力,保护知识产权就是保护创新”,特别是“要加快新兴领域和业态知识产权保护制度建设”。医药产业作为关乎公众健康的重要产业,中共中央和国务院也在《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》《关于强化知识产权保护的意见》等多个文件中提出推进相关创新,并建立配套的知识产权保护机制。在此基础上,2020年10月17日全国人大常委会通过《专利法》第四次修改,其中即包括药品专利补偿期、药品专利链接制度等在内的新增涉“药”条款;2021年1月15日即将施行的新版《专利审查指南》也对药品专利申请的补交实验数据、化合物(包括药物化合物)的创造性判断等给出了最新的规定和示例,这进一步表明了国家对于药品专利及相应知识产权配套保护的重视。

在医药领域,创新药物研发往往需要投入大量的资金和人力资源,在耗费数十亿美元的投入和长达数年的实验和审评后,才最终得以上市。因此,创新药物是高度依赖于知识产权保护的特殊领域。只有强化知识产权保护,特别是对医药相关专利的保护,才能够不断促进越来越多的创新药物被研发出来,从而有利于人民的生命健康利益。

创新药物体现出优异治疗效果的核心在于药物活性成分,例如化学药物中的药物活性化合物。药物活性化合物的筛选是创新药物研发中最初期阶段,也是研发投入时间和金钱最多的阶段之一。可以说,药物活性化合物是医药的核心,没有新的化合物发现,就没有创新药物的产生。与此对应地,化合物专利也是医药专利中最初期的专利,也是医药专利中的核心。

然而,近年来,随着我国仿制药和创新药的市场竞争加剧,出现了专利权未到期仿制药即被批准上市的“强行仿制”情况。与此同时,医药领域的专利纠纷也不断增多,作为核心专利的化合物专利被提起无效宣告请求的案件也在不断增长。据统计,近10年来化合物专利被宣告全部无效的比例达34.29%,这一比例高于欧美等主要市场。此外,在宣告全部无效的案件中,绝大多数案件因化合物专利缺乏创造性而被宣告无效。

为此,本课题首先对中国近10年来化合物专利的无效宣告审查和无效纠纷行政诉讼的现状进行统计和分析,结合欧美实践,主要针对化合物创造性问题中的先导化合物问题、修改结构的动机和启示问题、以及补充实验数据问题进行对比分析,并给出相应的建议,供业内人士参考。

为方便读者阅读,本课题报告将分三部分进行呈现:第一部分为中国化合物无效宣告审查和无效纠纷行政诉讼的统计分析;第二部分为中国和欧美化合物专利无效审查实践比较分析;第三部分为中国审查实践中的问题及相关建议。

第一部分:中国化合物专利无效统计分析

本部分首先对中国化合物无效宣告审查和无效纠纷行政诉讼进行检索和分析统计。

一、无效案件检索和分析方法

在国家知识产权局专利局复审和无效审理部主页中的“口审公告及决定查询”系统中以医药相关领域国际分类号(如C07D、A61K、A61P、C07C、C07F、C07K)作为检索入口对2010-2019年(近十年)的无效决定进行检索,并在检索得到的无效决定中进一步筛选授权权利要求主题涉及医药领域化合物的相关无效决定,由此共检索得到35个无效决定。相关无效决定的基本信息参见以下表1。

表1.    35个无效决定的基本信息

编号 决定号 申请号 决定日 发明名称

法条

(化合物主题)

结论

(化合物主题)

1 14762 02806025.3 2010/4/12 一元胺吸收的抑制剂 A22.2 全部无效
2 15069 00802685.8 2010/6/24 用ω-羧基芳基取代的二苯脲作为raf激酶抑制剂 A26.3 维持有效
3 19064 99807521.3 2012/7/19 吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物及其组合物和用途 A26.3 全部无效
4 20147 02821537.0 2012/12/24 含有内酰胺的化合物及其衍生物作为Xa因子的抑制剂 A22.3 全部无效
5 22284 97197460.8 2014/2/13 核苷酸类似物 A22.2/A22.3 全部无效
6 24591 03139760.3 2014/12/10 具有分化和抗增殖活性的苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其药用制剂 A22.3 维持有效
7 27258 03108814.7 2015/10/9 新型作为酪氨酸激酶抑制剂的稠合的喹唑啉衍生物

A33/A26.3/

A26.4/A22.3

维持有效
8 31881 01803432.2 2017/3/31 化合物(I),其提取方法及包含所述化合物的药物组合物 A22.2/A26.3 维持有效
9 32428 200910176994.1 2017/5/23 桂哌齐特氮氧化物、其制备方法和用途

A26.3/A26.4/

A22.2/A22.3

维持有效
10 33101 201310414119.9 2017/8/15 吡喃葡萄糖基取代的苯基衍生物、含该化合物的药物、其用途及其制造方法 A26.3/A22.3 全部无效
11 33102 201310379906.4 2017/8/15 吡喃葡萄糖基取代的苯基衍生物、含该化合物的药物、其用途及其制造方法

A26.3/A22.2/

A22.3

全部无效
12 33103 201310368328.4 2017/8/15 吡喃葡萄糖基取代的苯基衍生物、含该化合物的药物、其用途及其制造方法

A26.3/A22.2/

A22.3

全部无效
13 33591 99815926.3 2017/10/10 新的三唑并(4,5-D)嘧啶化合物 A22.3 全部无效
14 33610 99814202.6 2017/10/20 N-取代2-氰基吡咯烷类化合物 A26.3/A22.3 维持有效
15 34167 200610067719.2 2017/11/30 调节雄激素受体活性的乙内酰脲衍生物及其应用 A26.4 维持有效
16 34757 200410059140.2 2018/1/19 一种从文冠果壳和柄中提取的化合物及提取方法和应用

A22.3/A26.3/

A26.4/R20.1

维持有效
17 35451 99814202.6 2018/3/29 N-取代2-氰基吡咯烷类化合物 A26.3/A26.4/A22.3等 维持有效
18 35557 99814202.6 2018/3/29 N-取代2-氰基吡咯烷类化合物

A26.3/A26.4/

A22.3等

维持有效
19 36170 200480019148.4 2018/5/30 修饰的氟化核苷类似物

A26.3/A26.4/

A22.2/A22.3

维持有效
20 36367 201480019417.0 2018/6/20 甲基修饰酶的调节剂、其组合物及用途 A26.4 维持有效
21 36902 00816941.1 2018/8/8 吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物 A26.3 全部无效
22 37390 200680025545.1 2018/9/28 二芳基乙内酰脲化合物 A22.3/A26.4 维持有效
23 37539 2819025.4 2018/10/8 作为血清素再摄取抑制剂的苯基哌嗪衍生物

A26.3/A26.4/

A22.4

维持有效
24 37633 01813161.1 2018/10/18 核苷酸膦酸酯类似物前药及其筛选和制备方法

A33/A26.3/

A26.4/A22.2/

A22.3等

维持有效
25 37674 200680025545.1 2018/10/25 二芳基乙内酰脲化合物 A22.3 全部无效
26 38388 201010234711.7 2018/12/17 可用于治疗赘生性疾病、炎性和免疫系统病症的2,4-二(苯氨基)嘧啶 A26.4 维持有效
27 38394 201280004097.2 2018/12/21 作为抗病毒化合物的缩合的咪唑基咪唑 A22.3 维持有效
28 38507 200680025545.1 2018/12/27 二芳基乙内酰脲化合物 A22.3 全部无效
29 39131 01805445.5 2019/2/21 2-氧代-1-吡咯烷衍生物、其制备方法和用途

A26.3/A26.4/

A22.3

全部无效
30 40981 01813161.1 2019/7/8 核苷酸膦酸酯类似物前药及其筛选和制备方法 A22.3 维持有效
31 41239 201380065731.8 2019/7/24 布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂

A26.3/A26.4/

A33/A22.3

维持有效
32 42407 01807269.0 2019/11/21 吡咯取代的2-二氢吲哚酮蛋白激酶抑制剂 A22.2/A22.3 维持有效
33 42535 201080036154.6 2019/11/25 被取代的多环性氨基甲酰基吡啶酮衍生物

A22.2/A22.3/

A26.4

部分无效
34 42474 02819025.4 2019/11/26 作为血清素再摄取抑制剂的苯基哌嗪衍生物 A26.3/A22.3 维持有效
35 42586 01813161.1 2019/12/3 核苷酸膦酸酯类似物前药及其筛选和制备方法 A22.3 维持有效

在此基础上,对上述35个无效决定的决定正文进行分析,包括其涉及的无效理由、双方的举证情况、无效程序中的权利要求修改、合议组的评述意见以及最终的无效决定结论等。

二、无效案件整体统计分析

  1. 无效决定的年度分布情况

图1 无效决定的年度分布情况

由以上图1可见,2010-2016年间涉及化合物主题的专利无效案件较少,从2017年开始,涉及化合物主题的专利无效案件数目显著增加,其中2018年的无效决定达到了13件。预计在未来一段时间内,仍将存在显著数量的涉及化合物主题的专利无效案件。

  1. 无效理由的分布情况

图2 无效理由的分布情况

由以上图2可见,化合物主题的专利无效案件中主要涉及的无效理由为创造性问题和说明书公开不充分问题。其中在统计分析的一共35个无效决定中,涉及创造性无效理由的案件达到了24件,占比接近70%,表明创造性问题是当前化合物主题专利无效案件中的热点问题。此外,涉及说明书公开不充分问题的案件也有17件,占比接近50%。除了创造性和说明书公开不充分问题以外,涉及不支持问题、新颖性问题和超范围问题的无效案件也在6-10件之间。最后,也有少量无效案件涉及不清楚问题以及其他一些无效条款(如实用性、法5条、法25条等)。

  1. 无效结论的分布情况

注:以上“无效率”统计同时包括了全部无效和部分无效的情形。

图3 无效结论的分布情况

以上图3分析了各无效案件的无效结论(仅针对化合物主题权利要求)的分布情况。首先,对于全部35个无效决定而言,有22个决定维持专利有效,有1个决定宣告专利部分无效,另有12个决定宣告专利全部无效。全部无效率为34.29%;部分无效率为2.86%。

鉴于统计分析中发现部分专利涉及多项无效决定,为了更准确地体现相应专利在无效宣告程序中的被无效率,我们以案件为单位进行统计(1个案件涉及多个无效决定的仍计为1个案件),发现上述35个无效决定一共涉及28项专利,其中有16项专利被维持有效,1项专利被宣告部分无效,另有11项专利被宣告全部无效,全部无效率为39.29%;部分无效率为3.57%。该维度下统计的无效率高于以决定数计算的无效率,也更能反映化合物专利在无效程序中被宣告无效的概率。由上述无效率可知,无效程序中有接近40%的化合物主题案件被宣告全部无效,另有3.57%的化合物主题案件被宣告部分无效,化合物专利的有效性在无效程序中面临着严峻挑战。

鉴于被无效的化合物主题专利的专利权人主要为国外专利权人,我们进一步分析国外专利权人和国内专利权人所拥有专利的无效率。在全部35个无效决定中,有30个无效决定针对的是国外专利权人所拥有的专利,其中有17个决定维持专利有效,有1个决定宣告专利部分无效,另有12个决定宣告专利全部无效,全部无效率为40.00%;部分无效率为3.33%,其中全部无效率高于上述34.29%的平均全部无效率。与之相对应的,国内专利权人所拥有的5项专利在无效程序中均维持有效,无效率为0%。二者之间存在显著差异,表明国外专利权人所拥有的专利在无效程序中更易于被宣告无效。

此外,鉴于化合物主题主要为马库什通式结构和具体化合物,我们进一步以保护主题进行细分以分析其无效结论分布。对于仅涉及保护单一化合物(即,仅保护一个具体化合物)的情形,在全部19个无效决定中,有12个决定维持专利有效,另有7个决定宣告专利全部无效,无效率为36.84%。相比而言,对于涉及保护马库什通式或多个具体化合物的情形,在全部16个无效决定中,有10个决定维持专利有效,有1个决定宣告专利部分无效,另有5个决定宣告专利全部无效,全部无效率为31.25%;部分无效率为6.25%。鉴于化合物主题权利要求普遍构成各专利权人的核心专利,在该核心专利仅涵盖单一具体化合物的情况下,在无效程序中仍有超过三分之一的专利被宣告无效,表明当前无效程序对于化合物有效性的认定趋严,专利权人所拥有的化合物专利普遍面临着有效性方面的严峻挑战。

最后,对无效程序中所针对的技术效果而言原申请文件中无定量实验数据的案件进行统计分析,发现在全部5件无数据案件中,其均被全部无效,无效率为100%。关于预料不到的技术效果在无效程序创造性认定中的作用以及围绕所述效果的补充实验数据接收情况,将在以下部分详细介绍。

  1. 各无效理由下的无效结论分布

图4 各无效理由下的无效结论分布

由以上图可见,虽然无效决定中涉及的无效理由分布较为广泛,但主要理由仍为创造性、公开不充分和新颖性问题。此外,进一步分析各无效理由下维持有效和宣告无效案件的比例可发现,导致无效的理由主要为相应化合物缺乏创造性。事实上,在总共13件宣告无效的无效决定中,有10件是因为相应权利要求缺乏创造性,有3件是因为相应权利要求缺乏新颖性,有2件则是因为说明书公开不充分。不支持、超范围、不清楚等理由并未导致任何1件统计范围内的专利被宣告无效。

然而,需要说明的是,以上统计考虑了专利权人在无效程序中对权利要求书进行修改的情形。对于请求人提出的不支持、新颖性等问题,在专利权人相应限缩权利要求的保护范围的情况下,最终的无效决定中可能并不会体现修改后的权利要求因存在相应缺陷而被无效。因此,上述无效理由对于限缩涉案专利的实际保护范围仍然具有显著的意义。

三、中国法院的相关判决

  1. 数据统计

使用相关数据库,以医药相关领域国际分类号(如C07D、A61K、A61P、C07C、C07F、C07K)作为关键词对2010-2019年的无效行政诉讼进行检索,并在检索得到的结果中进一步筛选授权权利要求主题涉及医药领域化合物的相关判决,由此共检索得到下述相关判决。


在上述7组行政诉讼案件中,维格列汀案由于原告主动撤回诉讼请求,因而未实质进行行政诉讼。

对上述6组案件的结论进行归纳,可以得到下表:

表3

无效程序结论 一审结论 二审结论 再审结论
来那度胺案 无效 无效 无效
阿帕沙班案 无效 无效 有效 无效
替格瑞洛案 无效 无效 有效
替诺福韦酯案 无效 无效 有效
奥美沙坦酯案 有效 有效 无效 有效
索拉非尼 有效 有效

基于上表的内容,可以看出:

(i)这6组诉讼案件中5件上诉至二审法院,其中2件甚至被最高法院提审。事实上,据了解,替格瑞洛案和替诺福韦酯案,专利复审委员会在收到二审判决后均已向最高院提出再审请求,只是目前尚未收到最高院是否提审的裁定。

(ii)一审法院与专利复审委员的结论高度一致,没有一件改判专利复审委员的结论;在提起上诉的5件案件中,二审法院对其中4件的结论进行了改判,改判比例高达80%。

(iii)进入再审程序的2件诉讼案中,最高院又对二审判决进行了改判,维持了专利复审委员的决定,最高院的改判比例高达100%。

上述6组行政诉讼案的争辩焦点均主要是创造性问题,而且均涉及补充试验数据能否被接受的问题。